临床研究设计方案的六个“忌讳”

好的开始,是成功的一半,对于临床研究的开展尤其如此。只有前期严谨科学的设计,才会有高质量的临床研究。准备开展临床研究的你,是

好的开始,是成功的一半,对于临床研究的开展尤其如此。只有前期严谨科学的设计,才会有高质量的临床研究。准备开展临床研究的你,是否跳跃了以下几个当前常存在的设计问题?

问题一:对自己研究所采用设计方案有点迷糊

实验性研究还是观察性研究?随机还是非随机?分析性研究还是描述性研究?队列研究、病例对照研究还是横断面研究?不管哪种,作为研究者,首先要熟悉临床研究分类法则(图1),在开展研究前要清楚了解自己的研究属于什么设计方案,此外对该研究的适用性、局限性、重要偏倚的控制方法、下结论时是否可确定因果联系等均应该胸有成竹。


临床研究设计方案的六个“忌讳”


问题解决方法:抛出研究问题后,根据自己期望的结果、因果联系强度和可行性等确立研究设计方案。如疗效评价最好选择随机对照研究;如是有关生存时间。生存率等预后研究,则可设计为队列研究;如是病因学研究,队列研究和病例对照研究兼可。 

问题二:主要终点和次要终点定义不清晰 

一个研究一般只有一个主要终点,但可以有数个次要终点。 

主要终点,是研究的“主打”,要根据研究目的和研究可行性来确定。主要终点用于建立假设、计算样本量、下结论。次要终点虽也为研究者所关注,但样本量可不满足次要终点。研究中,只写出研究终点是什么,但对主要终点和次要终点不加以区分是不科学的。 

问题解决方法:设计时,就需明确主要终点和次要终点,从而有利于建立假设、计算样本量等。不能把所有研究指标并列而写,主次不分。 

问题三:没有科研假设 

科研过程,就是验证假设的过程。

假设建立于科研问题的基础之上,根据假设,研究者才能决定样本量、随访时间、确定数据收集的类型、统计方法等。假设与主要终点相关联,主要的假设只有一个,一个课题解决多个问题的做法被实践证明其成功概率很低。

如果事先有了科研假设,可以减少数据挖掘后得出的假阳性结果,减去不必要的多重比较。

问题解决方法:研究设计方案确定后,应根据主要终点建立合理假设。

问题四:没有对照或设计不合理的对照

临床试验设计的四大原则是“随机、对照、盲法、重复”,对照组的设立和选择合适的对照是研究设计重要的内容,即“有比较才有说服力”。

问题解决方法:根据研究目的可设计空白对照、安慰剂对照、阳性标准对照等多种对照。记住:以同期平行对照为最佳。 

问题五:顶着随机对照研究的名义进行非随机化分组

曾有研究对国内发表的3137篇随机对照研究论文进行调查,发现仅有6.8%的论文是真正随机化分组,其他论文也仅是写有“随机”而已。 

随机方法有两层含义:一是随机分配序列的产生,二是随机分配序列方案的隐藏。若未做到方案隐藏,则可能破坏随机化,导致选择性偏倚和测量偏倚。隐藏的目的是让研究执行者不知道具体的随机方法和方案,不知道按照随机序列入组的研究对象究竟是属于试验组或是属于对照组,这样做可以达到完全的随机化。

问题解决方法:系统的临床流行病学或临床研究方法学培训,必不可少。临床研究方法规范化培训的意义与临床医师规范化培训相似,是重要的基础性工作。

问题六:没有计算样本量

除了探索性研究外,一般的临床研究均需要事先估计样本量。

样本量太少会有较大的抽样误差,得出的结论代表性、重复性差。此外,样本量少,把握度(power)低,会导致假阴性结论。下结论时,把握度至少>80%,这个结论才可信。 

多少样本合适?样本量的设计与设计方案密切相关,不同的设计方案样本量计算方法不同。计算样本量时需要一些基本数据,如两组比较时需要每组的有效率、每组均数和标准差,生存分析时需要每组的生存率或风险比。这些数据来自预试验或文献报道,或临床经验。主要把这些基本数据提供给统计学家,利用统计软件就可很快算出样本量。

问题解决方法:要心存样本量的意义,知道把握度的概念。只要有了这些意识,统计软件就可将样本量算出了。

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