人药GMP和兽药GMP比对(二)——工艺对环境洁净度的要求

下面,按最终灭菌、非最终灭菌和生物制品分别比较它们对生产环境洁净度级别的要求。最终灭菌产品最终灭菌人药洁净度级别生产操
       

下面,按最终灭菌、非最终灭菌和生物制品分别比较它们对生产环境洁净度级别的要求。

最终灭菌产品

最终灭菌人药

洁净度级别

生产操作示例

C级背景下的局部A

高污染风险(1)的产品灌装(或灌封)

C

1.产品灌装(或灌封);

2.高污染风险(2)产品的配制和过滤;

3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封);

4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D

1.轧盖;

2.灌装前物料的准备;

3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

注:(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;

2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

 

最终灭菌兽药

洁净度级别

生产操作示例

10,000级背景下的局部100

大容量静脉注射剂(≥50毫升)的灌封。

10,000

注射剂的稀配、滤过;

大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封;

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

100,000

注射剂浓配或采用密闭系统的稀配;

直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。

 

各位自己比比看:大体相似吧,不过关注一下灌封……要求。

 

非最终灭菌药品

非最终灭菌人药

洁净度级别

生产操作示例

B级背景下的A

1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等;

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B

1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;

2.产品的过滤。

D

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

注:(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

 

非最终灭菌兽药

洁净度级别

生产操作示例

10,000级背景下局部100

灌装前不需除菌滤过的药液配制;

注射剂的灌封、分装和压塞;

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

10,000

灌装前需除菌滤过的药液配制。

100,000

轧盖,直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。

各位再比比看:洁净度级别不同了吧,兽药没有与人药A/B环境相似的要求,级别要低一等的。另外再关注转运、轧盖……要求。

 

生物制品

人药生物制品

洁净度级别

生产操作示例

B级背景下的局部A

无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序;

灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等。

C

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装。

D

原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒;

口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作);

酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装。

 

兽药生物制品

洁净度级别

生产操作示例

10,000级背景下的局部100

细胞的制备、半成品制备中的接种、收获及灌装前不经除菌过滤制品的合并、配制、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。

10,000

半成品制备中的培养过程,包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等;

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原-抗体分装。

100,000

鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌、血清等的提取、合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗、消毒等;

发酵培养密闭系统与环境(暴露部分需无菌操作);

酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥。

 

人药和兽药生物制品与各自的非最终灭菌的要求比较相近。除了没有A/B环境要求,两者操作环境的要求比较相似。当然人药和兽药的生产工艺有差别,必然对生产环境要求也不同。

 

此外,人药GMP鼓励采用先进的自动生产设备,降低人员干预、操作,从而降低对环境洁净度的要求:

  1. 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

  2. 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

 

更要命的是,人药GMP规定:无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

兽药GMP对空调净化系统连续运行没有明确要求,这是目前人药与兽药GMP之间的一个很大区别。人药GMP的这一规定对质量控制有一定的意义。不过,如果不是白加黑、24×7的生产,连续运行得费多少钱啊!是否整个厂房真的需要这样?

另外,人药对从项目需求、设计、施工、调试验收、生产、检验全过程中确认和验证的要求比较细致,是好的做法。

 

不难发现,我国兽药的要求比人药的要求略低一些。一些发达国家对药品的生产质量管理要求是不区分人药和兽药的。这有合理性,也不全合当前我国的情理。人药和兽药的目标是不同的:人药是救人命的,而兽药是用于牧业生产的(除了为高等宠物生产的药)。发展中国家人们对禽畜产品的需求快速成长,主管部门和市场不得不考虑兽药的成本对最终禽畜产品价格的影响。是否要对兽药GMP提高要求是值得行业思考的。

BTW,法规要求固然重要,药品生产企业都遵守法规更重要。守法生产和依法治理是一种习惯和文化。

 

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