政策推进和技术进步催生基因测序行业更大产业空间

摘要:政策/技术持续推进,催生更大空间,维持增持评级。本报告是继我们2014年6月基因测序产业深度报告《乱花渐欲迷人眼,吹尽狂
 摘要:
  • 策/技术持续推进,催生更大空间,维持增持评级本报告是继我们2014年6月基因测序产业深度报告《乱花渐欲迷人眼,吹尽狂沙始见金》之后,对这一新兴板块的再次深度跟踪。经历从叫停到逐步放开,以生育健康检测为代表的商业化先行产业重回高速发展的轨道上,同时精准医疗的推广和无创癌症检测的技术发展,正催生一个更大的基因检测市场,维持行业增持评级。目前国内相关上市公司均处于业务培育或研发的早期阶段,不确定性较大,但也有产业方向正确的先行者。从目前市场布局、先发优势、技术路径等角度,上市公司受益标的包括:①依靠第三方检测优势,迪安诊断与达安基因有望成为测序平台型企业;②北陆药业参股的世和基因等专业化企业有望成为肿瘤细分市场的潜力选手;③上游测试耗材核心部件供应商昌红科技及下游信息分析服务商荣之联均有望受益于产业扩容。

  • 政策开闸,产业重回快速发展轨道自2014年开始,CFDA也批准了华大基因等3家企业的仪器和配套试剂,同时卫计委医政医管局和妇幼司相继发布开展高通量基因测序试点名单,从仪器到临床试点,政策正逐步放开。

  • 无创癌症检测,下一个金矿。肿瘤的治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变,实现“同病异治”或“异病同治”,个体化已经成为肿瘤治疗的公认趋向。基因测序技术是肿瘤个体化治疗的必备,主要应用在两方面:一是肿瘤易感基因检测,二是肿瘤靶向药靶点检测。中国是癌症高发国家,相比应用相对成熟的生育健康,肿瘤的个体化治疗蕴藏着一个更大的基因检测市场。在竞争模式上,肿瘤个体化诊疗紧密捆绑所在医院的医疗服务水平,医院在某一细分领域的医疗资源起到重要作用。不同于生育健康检测全面撒网式的跑马圈地,未来肿瘤个体化诊疗的市场拓展将是攻城拔寨般的阵地战,以不同领域的权威医院为起点,在细分市场将展开差异化竞争。

  • 未来将是平台型企业与专业化企业交相辉映的时代。从百亿空间的生育生殖检测,到千亿市场的肿瘤个体化治疗,再到更大的基因体检咨询市场,基因产业将是一个逐渐打开的过程。尽管在细分市场的争夺中会出现一定分化,但以生育生殖为突破口的华大等先发企业非常有望成长为平台型企业,凭借自身的品牌、规模、渠道等优势在肿瘤检测等各个领域全面出击。基于如此庞大的市场,产业的延伸和拓展还将同时催生一些在某一领域高度专业化的服务企业。未来的基因产业将是一个平台型企业与专业化企业交相辉映的时代。

  • 风险提示:NIPT降价速度超过预期;基因检测私隐及伦理问题风险。

正文:

1. 政策开闸,基因产业重回快轨

测序成本不断下降,基因产业蓬勃发展,国内外监管层面对待基因测序也从谨慎态度向逐渐接纳转变。2015年2月19日,FDA(美国药品管理局)批准了"23 and me"公司对"布鲁姆综合征"的主效基因进行检测。美国总统奥巴马也在2015年国情咨文演讲中提出“精确医学计划”,提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元,推动个性化医疗发展。 自2014年底开始,我国卫计委医政医管局和妇幼司也相继发布了开展高通量基因测序试点名单;同时,由国家发委、财政部、工业和信息化部、国家卫生和计划生育委员会四部委于2011年批复的建设中的国家基因库的也被提升至国家战略高度。

自2014年2月国家卫计委、CFDA(国药药品食品监督局)联合叫停基因检测,截止目前仅有华大基因、达安基因以及华因康三家公司获得了CFDA相关仪器和配套试剂的认证。卫计委临床试点制度的推行仿照的是美国CLIA参比实验室制度,要求试点单位内部有严格的质量控制,并且相关工作人员需经培训合格上岗,两项条件具备,即不受CFDA对仪器和试剂的注册限制。自2014年年底,试点单位的分批公布,标志着行业的政策寒冰期彻底结束,以生育健康检测为代表的基因产业重回高速发展的轨道上。

对比医政医管局和妇幼司的两则通知披露的试点单位,前者以承担测序的标准实验室为中心,其中医疗机构和第三方测序机构兼有,范围扩展到遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断3个专业;后者以医院为中心,囊括的实际上是具有资质的医疗机构,作为样本收取、出具报告和诊断咨询的终端。两则通知的相继下发实际上贯通了从“样本收取”到“检测服务”再到“诊断咨询”的整个产前诊断服务体系。

政策的重新开闸,展现了国家对基因产业的支持态度, 并对整个产业的政策监管起到示范作用。我们预计,未来肿瘤个体化诊疗等更多基因测序应用领域的监管将参照现有生育健康的政策制定,试点将成为主要开展形式并逐步放开;同时,政策的推行形成了一定的壁垒,对拿到试点的先发企业具有一定保护作用,未取得资格企业短期内再融资可能遇到法务障碍。


2. 现状—生育生殖检测跑马圈地, 成本为王

以NIPT为代表的生育生殖市场正经历跑马圈地般的激烈竞争,并逐渐形成了华大基因、贝瑞和康、安诺优达三足鼎立的局面。随着基因测序的叫停以及CFDA陆续批准了华大和达安基因的配套仪器,行业正在经历重新洗牌。试点的公布带来了市场份额重新划分的契机,为新晋企业提供了机会。然而,目前来看,市场竞争已非常激烈,华大、达安等先发公司如期获得试点资格,竞争优势仍然明显。

NIPT的收费标准正在不断下降,从2014年初的2500-3000元降至1500-2500元,医院自行开展测序的动力存在分化,预计未来仍以第三方机构为主。医院端的利益分成是抓取渠道的关键,政策准入破局后,未来企业的竞争能力将在于成本控制以及渠道维护能力。

测序的成本主要来自于样品制备、文库构建、测序、数据处理四个环节,各公司使用的技术手段、耗材、试剂、人员和仪器配套略有不同,其中测序环节的试剂、耗材消耗是成本的主要来源。短期来看,在通量一定情况下,成本的压缩来源于后端生物信息学算法的优化,一次上样量大的企业具有明显的规模优势,但相应调整空间比较有限。长期来看,成本的降低还要有赖于测序环节试剂、耗材的国产替代,难度较大,目前均处于自主研发的状态。成本拼争中,能形成相当销售规模从而掌握一定对上游供应商定价权的企业,将首先在竞争中占据优势。


3. 未来—肿瘤个体化治疗攻城拔寨,各领风骚 3.1. “精准医疗”开端,蕴藏巨大市场空间

肿瘤的发生发展中,基因的改变在其中居于中心地位,致癌基因的异常表达和抑癌基因失活,是肿瘤细胞无限制生长的分子基础。肿瘤临床表现多种多样,且发病率逐年升高,迄今尚无简单的治疗方法或使用单一药物能治愈所有的肿瘤。肿瘤的治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变,实现“同病异治”或“异病同治”,个体化已经成为肿瘤治疗的公认趋向。基因测序技术是肿瘤个体化治疗的必备,主要应用在两方面:一是肿瘤易感基因检测,二是肿瘤靶向药靶点检测。

  • 肿瘤易感基因检测:利用DNA测序技术,确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因;寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段。 最具代表性的是两个与乳腺癌和卵巢癌有关的基因BRCA1和BRCA2,但国外类似产品目前尚未通过FDA认证。

  • 肿瘤靶向药靶点检测:在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点,实现肿瘤的个体化治疗,以提高用药效率,达到最佳疗效并减少治疗费用。目前FDA已经批准了部分基因诊断肿瘤个体化治疗方案。

中国是癌症高发国家,相比生育健康,肿瘤的个体化治疗蕴藏着一个更大的基因检测市场。


3.2. 技术瓶颈将突破,孕育下一个杀手级应用

此前基因检测在肿瘤个体化治疗的应用主要局限在淋巴细胞癌等液体瘤,在实体瘤的临床应用上存在一定的技术瓶颈,最主要的困难来自两方面:一是需对癌组织进行入侵式活检,临床操作面临难度,并且仅对影像学观测到的病人有效,同时存在造成肿瘤转移的风险;二是肿瘤基因经常会产生抗药突变,病情发展后的病人,以非小细胞肺癌病人为例,生理条件上已无法满足检验的用量和频率,因此对患者病情发展和用药效果的动态监测困难重重。

然而,循环肿瘤细胞(CTC)以及游离肿瘤DNA(ctDNA)在血浆中的发现,使得动态、非侵入性的新型肿瘤诊断工具成为了可能。肿瘤细胞脱落、侵袭并进入血循环形成循环肿瘤细胞(CTC),肿瘤细胞体细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统产生游离肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物,被看作液体活检,可以被定性、定量和追踪。ctDNA的精确计数以及分子标记可以为肿瘤的转移、疗效评价、预后判断以及个体化治疗提供可靠的依据。这种方法的优点包括:

  • 实时、动态追踪

  • 非侵入式、无创

  • 操作方便,取样简单

  • 可先于影像学观察检测到

外周血中循环肿瘤细胞

此前,对CTC或者ctDNA的测序主要的技术瓶颈是血浆中的游离量较少,不易操作,并且游离以片断化存在,目标区不易捕获。然而,国外最新的研究进展取得了一定突破,捕获DNA量大幅增加,灵敏度提高,可直接用于下游基因测序、免疫分析等检测手段,我们预计,基于人体外周血采样的无创癌症检测(NICT)方法指日可待。

NICT的突破性进展,将不仅极大地简便现有的肿瘤易感基因检测和肿瘤靶向药靶点检测,还可将适用范围拓宽至癌症早检和预后随访,带来巨大的增量市场。可以预计,NICT将成为继NIPT之后下一个杀手级应用。

3.3. 市场细分,差异竞争

肿瘤基因检测服务的竞争模式相对生育生殖检测将存在很大区别。相比之下,生育生殖检测服务对终端消费者来说是相对同质化的,消费者的认知程度是主要决定因素,而医院端的利益分配是市场推广的动力;而肿瘤个体化诊疗紧密捆绑所在医院的医疗服务水平,医院在某一细分领域的医疗资源起到重要作用。不同于生育健康检测全面撒网式的跑马圈地,未来肿瘤个体化诊疗的市场拓展将是攻城拔寨般的阵地战,以不同领域的权威医院为起点,在细分市场将展开差异化竞争。


从目前开展情况来看,肿瘤个体化治疗仅由国家卫计委批准了中南大学湘雅医学检验所、北京博奥医学检验所和中国医科大学第一附属医院,三者皆为政府背景,开展进度缓慢。具有一定规模的第三方测序机构中,华大医学、贝瑞和康、安诺优达和诺禾致源已提早布局,积极争抢入场券。由于肿瘤基因检测的试点尚未全面开放,目前这些公司以为医院提供基因测序科技服务的名义开展,不直接针对患者,仍处于研发、积累临床数据、报批的早期阶段。


4. 平台型企业与专业化企业交相辉映

现代医学观念变化之一是从“治疗”向“预防”转变,“早发现、早诊断、早治疗”,基因测序的发展催生了以23andme为代表的基因体检业务,孕育着更大的市场空间。尤其是国家基因库的建立,使很多基于欧美人种的研究成果将应用于亚洲人加以印证。未来通过解读特异于中国人的遗传密码,建立了有国家和民族特色的遗传药理学理论体系,并将以此为基础开启一个的“量体裁衣”个体化药物治疗时代。

横向来看,从百亿空间的生育生殖检测,到千亿市场的肿瘤个体化治疗,再到更大的基因体检咨询市场,基因产业将是一个逐渐打开的过程。尽管在细分市场的争夺中会出现一定分化,但以生育生殖为突破口的华大等先发企业非常有望成长为平台型企业,凭借自身的品牌、规模、渠道等优势在肿瘤检测等各个领域全面出击。


另一方面,纵观基因测序产业链全景,已经形成了明确的产业链分工:上游为设备和耗材供应商,Illumina等少数外资凭借技术垄断市场,华因康等国产测序仪的前景还需进一步考察;中游为第三方测序服务供应商,需依赖设备投入、运营管理与终端维护开发,是目前中国企业最具优势的一环;下游为生物信息分析服务商,现处于起步阶段。


基于如此庞大的市场,产业的延伸和拓展还将同时催生一些在某一领域高度专业化的服务企业。以生物信息为例,随着临床病例的积累,以及基础医学对基因与人类疾病健康的关系的认知加深,未来的基因产业将进入基因大数据时代,数据量和复杂程度将成井喷式的增长,对数据存储和解析要求越来越高,因此高度专业化的生物信息服务商有望成为一个新的发展方向。

未来的基因产业将是一个平台型企业与专业化企业交相辉映的时代。

5. 相关上市公司

A股医药上市公司中涉及基因测序研发和业务的公司包括:

达安基因——达安基因是中国仅有的两家获得cFDA注册证的第三方测序服务机构之一,并且如期获得卫计委试点资格。同时与上游仪器供应商Life Technologies公司展开合作,有望在快速增长的测序市场中获得一定的份额。达安自身的诊断业务已有医院渠道和自有独立医学实验室,未来或有业务协同的效应,有望成长为基因检测的平台型企业。

迪安诊断——收购母婴检测龙头博圣生物25%股权,涉足孕前筛查、产前筛查及产前诊断市场。迪安诊断是第三方诊断产品及服务龙头,拥有妇幼系统医疗机构2000家,强强联合下平台价值突显,有望进一步扩大市场份额。维持盈利预测15~16年EPS 0.84/1.12,继续看好第三方诊断的市场空间和公司管理优势,谨慎增持评级。

北陆药业——参股南京世和,进入肿瘤基因测序服务领域。世和基因专注于癌症个体化医疗诊断,总部位于海外,研发团队由杰出华人科学家组成,研发实力强劲,在未来市场竞争中有望成为肿瘤检测这一细分领域的潜力选手。

昌红科技——基因存储产品获得美国FDA认证,并成为全球生命科学实验用品巨头Thermo Fisher的耗材供应商。

荣之联——介入生物基因测序信息分析等生物信息化业务。

千山药机——收购上海申友生物,介入体外诊断。增持宏灏基因股权,持股比例升至79.73%,宏灏基因已拥有基因芯片批文,但二代测序业务尚未开展。

紫鑫药业——与中国科学院合作开发的二代测序仪,仍在样机试验阶段,其技术水平能否满足实际应用存在较大的不确定。

新开源——拟收购呵尔医疗、三济生物、晶能生物,进入肿瘤早期诊断、分子诊断和基因测序等领域。

6. 风险提示

1) NIPT市场拓展初期,价格弹性有限,降价速度超过预期; 2) 基因型与疾病关系等基础理论发展落后,制约基因测序应用范围的拓宽;

3) 基因检测的不规范使用代理私隐及伦理问题风险。

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