深度剖析我国仿制药剂型创新问题

针对我国仿制药剂型创新的存在问题,我们在第十八届北京国际生物医药产业发展论坛(下称“HIF2014”)上采访了多位行业专家,对于我国剂型研发能力薄弱的现状进行了有力的深度剖析。

       针对我国仿制药剂型创新的存在问题,我们在第十八届北京国际生物医药产业发展论坛(下称“HIF2014”)上采访了多位行业专家,对于我国剂型研发能力薄弱的现状进行了有力的深度剖析。


深度剖析我国仿制药剂型创新问题 
 
       受访专家
  
  军科院毒物药物研究所 李志平
  
  北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 魏世峰
  
  中国医学科学院药物研究所药物制剂研究室 刘玉玲
  
  北京大学人民医院药剂科 李玉珍
 
       “从国内医药产业的现状来说,我总结的是前景好、现状差、危机重。创新剂型是我们发展的重要发展方向,但是技术听起来容易,做起来难。目前我们与国外制药企业的差距已经越来越大了。”日前,在第十八届北京国际生物医药产业发展论坛上,中国医学科学院药物研究所药物制剂研究室主任刘玉玲表示。
  
  北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司总经理魏世峰强调:“制剂在制药业的产业链上可以说是起到了承前启后的作用,它不仅仅能够支持新药研发,还可帮助新药实现最终的产业化。制剂研发技术对于仿制药有效性和安全性有重要的影响,随着仿制药一致性政策的推进,我国仿制药企业继续在制剂技术上和外国药企保持一致。”
  
  制剂创新比新药研发更难?
  
  问:目前,剂型创新一直被认为比研发新药还难,新剂型研发的难度主要体现在哪些方面?
  
  李志平:制剂的开发过程很微妙,是通过采用物理、化学的方式来决定药物分子与辅料之间的相互作用。从企业研发的角度看,我们以前主要是看一些宏观的指标,比如药典上规定的标准。但是,随着技术的进步,通过这些指标来评价制剂已经有些困难了。
  
  同一种制剂,使用不同的条件、不同的工艺、不同制备方法,甚至不同的人去做,它有可能得到相同的宏观评价指标。但是,在人体内,其药物释放的过程差别就很大。很多优秀的外国药企已经从性能层次上的指标来检测制剂生产工艺,如流动性、密度、辅料晶型等。我国仿制药目前还达不到这个水平。
  
  在物质构成的层次上分析和理解,创新制剂主要依赖于分子之间的相互关系,我们要检测这些东西非常困难。
  
  刘玉玲:对于已上市的药物针对性进行剂型的改进和创新,对于我国制药企业来说,是一条创新的捷径。但有时候,剂型创新比新药的研发难度还要大。
  
  这主要体现在,药物载体的构建是最简单的基础,其影响的因素很多,这也是制剂创新更难的原因所在。
  
  其次,制剂的改变,本质上是要改变安全性和有效性,一定要从改变理化性和药代特征上着手,所以它的质量评价涉及的指标非常复杂,对仪器及资金的要求都非常高,所以,获取其质量的表征是非常难的。
  
  因此,剂型的创新一定要有比一类新药的研发建立更加严谨的药代学模型,这样高难度的模式在国内基本没有企业愿意去做。虽然大家都认为创新制剂的优势很大,但真正的自主知识产权创新制剂在国内基本是空白,甚至连仿制国外知名的创新制剂,我们都很难成功。
  
  魏世峰:由于新药的研发过程很长,专利期有限,很多跨国制药企业也不敢在新化合物上使用全新的剂型。尽量用常规的剂型,这样可以缩短它的研发时间,减少拖延的风险。
  
  一般是在上市后,跨国药企会在剂型或者给药技术上进一步释放其潜力,再推出第二代、第三代产品。由此可见,新剂型开发的难度有多大。
  
  目前,尽管很多企业每年创新制剂上投入很大,能够将研究成果转化为可利用商品技术的依然很少,主要是因为这一领域存在较高的技术壁垒。
  
  高端制剂并非所有药企都能做得出来。随着创新制剂门槛的水涨船高,普通的一些创新制剂如缓释片等,几百家申报企业中能获批的通常只有十几家。创新制剂应形成了技术壁垒,这是一类比较难以控制的技术。
  
  制剂突破方向何在
  
  问:目前新剂型创新和开发的趋势是什么?
  
  李玉珍:众所周知,药物的安全性、有效性和便捷性不仅与药物的活性成分有关,也与给药途径、剂型及其技术有密切的关系。从临床上看,药物剂型质量的优劣直接关系到治病救人的速度和质量,优良的药物剂型能最大限度地发挥药物的疗效并尽可能地减少不良反应,同时便于储运和使用。
  
  一定程度上,药物剂型的优劣标志着一个国家医药和医疗水平的高低。从目前剂型创新趋势上看,判断和评价药物新剂型合理性的一个基本标准是,新剂型比原剂型能够更好地为临床治疗服务。从目标上看,采用缓控释技术提高药物疗效及服用的便捷性,以肠溶剂型降低药物对胃肠的刺激性,给药装置的革新可以提高药物的有效性、安全性和患者依从性,创新剂型技术提高患者的用药的依从性。
  
  李志平:创新制剂主要指的是通过特别的载体或者手段,将药物有效地递送到目的部位的制剂。创新制剂可以缓慢地或控制地释放药物,降低药物的给药频率,并且通过减小药物释放的速率波动与药物波动,而降低血氧浓度的峰谷效应。
  
  渗透泵型控释制剂为众人所熟悉,具有恒速释放药物的特点,不受介质、PH、食物的影响。此外就是长效微球制剂,其药物释放周期可以延长到一个月甚至数个月,因此,可以明显地提高患者的用药依从性和便捷性。
  
  另外一个创新制剂发展的趋势,就是将药物浓集于病灶部位进行靶向治疗,可以明显降低药物的用药剂量。例如,可以使脂质体具有更强的被动靶向的作用,其中最接近临床应用的是延长体内循环脂质体,这已经是最接近临床智能型的脂质体。
  
  热敏脂质体在表面进行亲水修饰,来逃避细胞的吞噬,延长体内的循环时间,再可以结合热疗等外界的手段,来实现药物的触发释放。
  
  还有一个趋势是定位释放,可以增加药物的稳定性,降低不良反应。如原位凝胶技术,可以增加药物局部的滞留时间。
  
  一个比较典型的例子是植入剂,可以实现药物抗敏时间的延长。因此,创新制剂也可以按照患者的需求择时给药,同时减少药物不良反应。
  
  最前沿的技术就是通过药物的纳晶技术,可以改善药物的溶解度和透明度,增加药的生物利用度。目前,跨国药企研发链上大约40%的侯选化合物分子,均为难溶性的。由于药物的溶解度比较低,生物利用度达不到要求而被迫终止研发。因此,采用创新制剂与新药化学介质结合起来,可提高成功率。
  
  由此可见,创新制剂的优点使得我们不得不进行制剂的创新开发。但是,高端制剂的制高点依然是靶向和控释,而增溶、促透也是创新制剂开发的关键技术。
  
  问:为补齐制剂短板,我国制药企业应该做哪些准备?
  
  李志平:我们要按照一个系统工程的理念,去制备、分析我们的创新制剂,因为制剂创新是采用多学科的理论为基础的,同时还要综合运用现代生物医学的技术,包括物理、化工、工程和精密制造加工的技术,综合这些技术来系统地研究药物的剂型与制剂设计的理论、生产工艺及评价方法等,最终是要获得稳定、疗效较高、毒性低、使用方便,并且适应和满足各种临床治疗需求的药物制剂的系统工程。 
 
 
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