抗癌药物研发:在失败中涅槃

包括免疫疗法在内的新一代癌症治疗方案成绩显著,可谓卓越非凡,但这一跨越绝非一蹴而就,期间几多波折,也只有各大药物研发机构冷暖自知。
       包括免疫疗法在内的新一代癌症治疗方案成绩显著,可谓卓越非凡,但这一跨越绝非一蹴而就,期间几多波折,也只有各大药物研发机构冷暖自知。一项新药送往获批的道路上,注定有千万项药品研发项目令人沮丧的失败,科研人员触底而起从失败中吸取经验及教训,从而更深入、更全面地了解癌症发生、生长及转移机制,并在失败的基础上开发出新的抗癌路径。本文以黑色素瘤、肺癌、脑癌三项典型癌症为例,向您展示,在众多失败和惨如废纸的研究为奠基的基础上,癌症治疗及药物研发领域凤凰涅磐所取得的进展。
 

抗癌药物研发:在失败中涅槃 
 
       黑色素瘤

       —— 失败多年后成效初显
 
       美国疾病控制及预防中心(CDC)的数据显示,在美国,皮肤癌属于被诊断人数最多的癌症,每年有将近5百万人因此而接受治疗,花费费用预计高达81亿美元。而黑色素瘤则是一种发生于皮肤黑色素细胞的癌症,在各种因皮肤癌死亡的案例中,黑色素瘤占据了多数。美国国家癌症中心估计,仅在今年就有76000人被诊断为黑色素瘤,且超过10000人将死于这种疾病。每年仅用于黑色素瘤的治疗费用,就高达33亿美元。
 
       如果能及早被诊断,黑色素瘤的五年成活率高达97%。但不幸的是,这是一种侵入性极强的癌症,一旦它扩散或转移到其他脏器,其五年成活率将骤降至15%-20%。
 
       治疗转移性黑色素瘤向来都是一项挑战,但如今我们在战胜它的道路上已经前进了一大步。早前,治疗转移性黑色素瘤的标准方案为外科手术加上包括化疗、放疗、早期免疫疗法(干扰素α2b和白细胞介素-2)在内的辅助疗法,但这类治疗所带来的副作用也是巨大的。同时,虽然一小部分患者能由此得到长期的治疗效果,但大部分却都在确诊后一年内死亡。
 
       近年来,新兴的靶向疗法和免疫疗法,在治疗晚期黑色素瘤时有了突破式的进展。免疫疗法能通过人体自身的免疫系统来攻击并杀死癌细胞。数据显示,在1998年白细胞介素-2被FDA批准后,一直到2011年期间,都没有新的治疗黑色素瘤药物获批,但在其后3年内,FDA一口气批准了6项新药物上市,其中5项都是针对晚期或转移性黑色素瘤的药物(见图1)。
 

抗癌药物研发:在失败中涅槃 
 
       2002年时,研究人员在大约半数的黑色素瘤患者中发现了BRAF基因位点的突变,也正是此项突变导致了这些患者体内黑色素瘤细胞的过量表达和扩散。此后,以此发现为基础的三种新药相继获得了FDA的批准:维罗菲尼、达拉菲尼以及曲美替尼。它们都瞄准特异的基因突变位点,来阻断细胞信号通路,以此延缓甚至使肿瘤停止生长。
 
       研究人员也正在开展新一代的免疫疗法研究。在长达25年的研究中,研究人员发现了一个名为CTLA-4的分子,与阻碍免疫系统攻击癌细胞有关,通过阻遏这个分子,就能活化人体自身免疫系统使之对抗癌细胞。在2011年,这种被称为伊匹单抗的药物,被FDA描述为“第一个能清晰地证明病人在服药后能够有更长的存活时间的药物”。
 
       另一项针对黑色素瘤的免疫新药是在2014年获批的:Pembrolizumab是一种通过阻遏细胞程序性死亡-1(PD-1)细胞路径的首创新药。PD-1是一种程序性死亡受体蛋白,能防止免疫系统攻击人体正常细胞,但癌细胞依附于该蛋白后,就能逃脱被免疫系统毁灭的命运。Pembrolizumab通过抑制癌细胞与PD-1间的联系,使得免疫系统能够正常运作,攻击黑色素瘤细胞。众多专家对这种治疗方案表示看好,并期待PD-1抑制剂用于其他癌症的数据。事实上,在2014年美国临床肿瘤学会年会上,研究者就称,在411例晚期转移性黑色素瘤患者中,服用Pembrolizumab的患者一年存活率达到了69%。
 
       肺癌

       —— 新纪元正在开启
 
       肺癌是人类第二常见的癌症,根据美国国家癌症研究所的数据,仅2014年就有超过224000人被确诊为肺癌,160000人将死于该疾病。肺癌的平均五年存活率仅为16%,即使诊断发现时间较早,其五年存活率也只有54%,若是被诊断时已是晚期,五年存活率更是只有可怜的4%。
 
       近来,对肺癌(小细胞肺癌、非小细胞肺癌)的研究不断完善:通过基因测试能够确认该项癌症特定的基因突变位点,以了解其发展进程,帮助靶向治疗方案的制定(见图2)。这项手段,在非小细胞肺癌中的利用显得尤为亮眼。
 

抗癌药物研发:在失败中涅槃 
 
       在约10%的非小细胞肺癌中,上皮生长因子受体(EGFR)的基因都出现了突变,导致了癌细胞的生长。在这个事实的基础上,研究人员研制出一种新型的EGFR抑制剂:埃罗替尼和阿法替尼,来延缓或停止肺癌细胞的生长。
 
       同时,研究人员也发现,有5%的非小细胞肺癌是由间变性淋巴激酶(ALK)基因的变化所导致的。2011年FDA批准了一项针对此基因的靶向药物——克里唑替尼,其通过阻遏变异后的ALK基因,扰乱细胞信号来阻止癌细胞的生长和分裂。2014年,一项新的ALK抑制剂色瑞替尼,被FDA批准用于“此前使用过克里唑替尼并产生了药物抗性的患者”,临床数据也显示出该药物的有效性。
 
       此外,血管生成抑制因子的应用,也成为肺癌治疗的新方向。通过切断供给肿瘤生长的血管形成路径,来抑制肿瘤生长。2006年,FDA批准贝伐单抗与化疗联合治疗非小细胞肺癌,数据显示,接受此项治疗方案后,病人的总存活时间比单独使用化疗有显著延长。
 
       在未来,革命性的技术是通过纳米技术支撑的纳米药物,它通过纳米载体将抗癌分子传递到癌症区域,这样能使药物的效果更多地作用于肿瘤区域而非正常器官,减少副作用。2012年,一项研究显示,纳米形式的紫杉醇要比传统的化疗形式更能使患者受益,因此也得以通过FDA的审批。
 
       脑癌

       —— 不懈研究终将带来曙光
 
       美国癌症协会估计,今年将有超过14000人死于脑癌和脊柱癌,而新增患病人数将达24000人。癌细胞可以起源于脑部组织,也可以是由其他部位转移至中央神经系统。起源于脑部组织的称为原发性脑瘤(Primary brain tumor),它既可以是恶性的也可以是良性的,但两种形式都足以威胁生命。
 
       良性脑癌通常不是扩散性,不会转移至周遭的脑组织,但随着它的生长,其对普通脑组织却也具有着强大的破坏力。而在众多恶性原发脑瘤中,多形性成胶质细胞瘤(GBM)是成人中最常见也最具侵略性的肿瘤,如果被诊断为多形性成胶质细胞瘤,一般只剩下14.6个月的寿命,且其五年存活率更是少于10%。
 
       脑是人体最复杂的器官,而脑癌也极其难以治疗,甚至我们连脑癌的成因也知之甚少。同时,由于血脑屏障的存在,许多化学物质、药物都无法进入脑部,也加大了其治疗难度(见图3)。

抗癌药物研发:在失败中涅槃 
 
       在治疗上,根据脑部肿瘤发生的区域、大小、种类、病人年龄以及其他因素,脑癌的治疗方案也不尽相同。一般来说,脑癌治疗方案的第一步是外科手术,之后便是持续的放疗和化疗。但对包括多形性成胶质细胞瘤在内的某些肿瘤,这些治疗的效果有限,多数只能缓解症状和延缓肿瘤生长。
 
       近年来,由于靶向疗法的发展,研究人员开始尝试脑癌治疗的新方案:肿瘤的生长和扩散都需要血液供给营养,血管生长抑制因子能减缓给及肿瘤血液的血管生长,并防止其周围新的血管形成,FDA2009年批准用于治疗多形性成胶质细胞瘤的贝伐单抗就是利用此机制研发而成。贝伐单抗通过与化疗联合,能够使肿瘤停止生长。此外,由于血管抑制因子具有巨大的潜力,也被用于更多类型癌症术后的辅助治疗。
 
       与此同时,一种名为依维莫司的药物也在2010年获批,用于治疗室管膜下巨型星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma),这是一种生长缓慢的肿瘤。依维莫司锁定一种名为mTOR的蛋白来起效,因为mTOR与细胞生长和分裂有关。跟贝伐单抗一样,依维莫司也能使肿瘤延缓生长,甚至收缩,但其是否能够增加患者存活率,仍不明确。
 
       未来,基因图谱、纳米技术、免疫疫苗等技术的发展使治愈这些绝症成为可能,我们所要做的,只是坚持不懈,不被失败打倒
 
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