多年沉浮,基因沉默药物终崭露头角

今年8月,Alnylam的早期支持者、曾经放弃了RNAi的制药巨头罗氏(Roche)也彻底改变了对这一技术的态度,宣布以4.5亿美元的价格收购RNAi创业公司Santaris。目前在各研究团体与企业中,共计有约15项RNAi药物正处于临床试验阶段。

       在人体内活跃的蛋白质中,有约85%无法成为传统药物的打靶目标。

 
       患病初始,行动不便的感觉越来越频繁。把咖啡洒了,上下楼梯时绊倒,遇上原本可以轻易避开的事故——人都会不时跌倒。
 
       但情况会不可避免地急转直下地恶化。随着患者失去行走或者用手进行灵活作业的本体能力,家族性遗传的淀粉多神经病(又称FAP)有可能被各种原因误导而误诊数年。大部分患者在首发症状后10至15年内死亡。
 
       目前无药可医。这种疾病主要是是由肝内产生的畸形蛋白质引起的,因此有一种治疗方法是肝移植。但是很少有患者能获得肝——而且这种治疗方法只能减缓疾病。
 

多年沉浮,基因沉默药物终崭露头角 
 
       如今,经历了数年的错误开端和失望经验,一种能帮助这些患者的大胆想法似乎最终奏效了。
 
       1998年,来自卡内基研究所和马萨诸塞大学的研究人员完成了一项关于细胞如何调节其产生的蛋白质的惊人发现。他们发现,特定种类的RNA——即DNA用来制造蛋白质的RNA——能够截断特定的基因。
 
       这项被称为“RNA干扰”(RNAi)的研究结果是令人激动的,它指明了一种让体内停止产生任何蛋白质的方法,包括那些与疾病相关的、普通药物无法接触到的蛋白质。这项发现充满了希望,因此其发现者也在八年后获得了诺贝尔奖。
 
       受该发现的启发,另一组研究人员(包括一位诺贝尔奖得主的前论文导师)于2002年在剑桥、马萨诸塞成立了Alnylam公司。他们的目标是:利用RNAi与FAP等疾病抗争,消除不良蛋白质。当时没有人知道如何制造出能够触发RNAi的药物,但这并不要紧。
 
       事实上,这一难题可能在七八年中都困扰着研究人员。同时,公司失去了曾在第一波热情中表现积极的大型药物公司的支持。RNAi疗法甚至一度处在受到怀疑的边缘。
 
       但如今,Alnylam正在先进的人体试验中测试用来治疗FAP的药物。这是公司在获取批准以使药物投放市场前的最后一道难关。尽管目前判断药物减轻病症的程度还为时过早,但已经有了研究人员期望的成果:能够将导致FAP的蛋白质的产生量降低80%多。
 
       这可能只是RNAi的开端。Alnylam公司有11项药物正处于开发阶段,其中包括治疗血友病、乙肝甚至高胆固醇的药物,还有3项药物进入人体试验阶段,这些进展使得赛诺菲(Sanofi)制药公司在去年冬天在Alnylam投资了7亿美元。
 
       今年8月,Alnylam的早期支持者、曾经放弃了RNAi的制药巨头罗氏(Roche)也彻底改变了对这一技术的态度,宣布以4.5亿美元的价格收购RNAi创业公司Santaris。目前在各研究团体与企业中,共计有约15项RNAi药物正处于临床试验阶段。
 
       “人们从相信RNAi会改变一切,到认为RNAi无法成功,又到现在认为RNAi将改变一切,”麻省理工学院教授兼Alnylam公司的顾问之一罗伯特?兰格(RobertLanger)表示。
 
       送药
 
       Alnylam公司怀揣厚望,开始了行动。其创始人,包括诺贝尔奖得主、麻省理工学院教授菲利普?夏普(PhilipSharp),已经解决了RNAi疗法理念面临的最大难题之一。人们将一种被称为双链RNA的RNA引入细胞,触发了一个变化过程,这才发现了RNAi。
 
       这在蠕虫和果蝇体内相当奏效。但哺乳动物体内的免疫系统对RNA做出剧烈反应,导致细胞死亡,使得这一方法除了作为研究工具外别无它用。Alnylam的创始人分析出,较短的链(被称为siRNA)能够滑入哺乳动物的细胞而不触发免疫反应,从而提出了绕过这一问题的方法。
 
       但还有另一个大问题。RNA干扰依靠的是将RNA送入细胞,诱使细胞允许RNA通过细胞保护膜,然后使细胞将RNA融入调节蛋白质的分子组织。当时科学家能在陪替氏培养皿中实现这一过程但无法在动物体内实现。
 
       Alnylam细览科学文献,携手其他公司,同时自行思索新方法,四处寻找解决方案。Alnylam将注意力集中在两种方法上。一种是将RNA封存在脂质的类脂纳米粒子气泡中,这些气泡由构成细胞膜的同一种材料生成——其想法是,细胞会与熟悉物质产生良好反应。另一种则是将分子依附在细胞喜欢吸收的RNA上,诱使细胞将其吃掉。
 
       这两种方法都一定程度地奏效了。研究人员能够在实验动物体内阻止蛋白质的产生。但让输送系统恰到好处地工作并不容易。早期机制的必需剂量毒性过强,无法用作药物。
 
       结果,像传统药物一样通过血管输送RNA这种方法似乎遥不可及。Alnylam曾尝试采用直接将改性RNA注入病变组织(例如注入视网膜以治疗眼疾)这一快捷方法。这种方法甚至进入了临床试验,却由于其表现不及其他公司的药物新秀而被搁置了。
 
       到2010年,一些曾与Alnylam合作并对其投资的大型药物公司失去了耐性。诺华(Novartis)决定不再继续与Alnylam合作;罗氏也完全放弃了RNAi。Alnylam辞退了近四分之一的员工,到2011年中,其股价从峰值骤跌80%。
 
       但Alnylam和各合作公司,尤其是和加拿大创业公司Tekmira在实验室稳步前进着。研究人员鉴定出了一直阻止他们将RNA输送到细胞右部的一部分脂质纳米粒子。那是“真正欢呼‘找到了’的时刻,”Alnylam的研究副总裁雷切尔?迈耶斯(RachelMeyers)如是说道。更好的纳米粒子将药物的药效增强了百倍,其安全性也增强了五倍,为FAP临床试验扫清了障碍——这是让公司得以继续经营至关重要的事件。
 
       目前用于临床试验的药物体现的将只是发现RNAi的一小部分好处。
 
       即使有了以上进展,Alnylam仍然需要更多。纳米粒子输送机制费用高昂,需要频繁前往医院进行长达一小时的静脉输液——渴望活着的患者会忍受静脉输液,但数百万的高胆固醇人群多半不会。
 
       因此Alnylam转而研究第二种输送方法——将分子依附在RNA上从而诱使细胞将其吸收。研究人员又发现了合适的诱饵——附上一种糖分子。这一方法使患者能够在家自行用注射剂给药。
 
       除了给药方式更方便外,生产糖基新药的费用可能也较低。低成本和易用性的结合,让Alnylam开始针对更常见的疾病——而不仅仅是那些患者得长期治疗的罕见病。“因为我们已经在输送策略上取得了惊人的进步,”迈耶斯表示,“现在我们可以针对那些可能治愈数百万患者的大病了。”
 
       下一个领域
 
       在麻省理工学院校园某栋建筑物六楼的实验室中,博士后研究员詹姆士?达尔曼(JamesDahlman)从一个高高的架子上取下一些箱子。这些箱子里放了数百个小瓶子,每个瓶子里都装有一种独特的纳米粒子,这些纳米粒子都是达尔曼极其仔细地合成的,一次一瓶。“最后发现,实验室有一个机器人可以做这事,”他说,“但我当时不知道。”
 
       达尔曼并不受雇于Alnylam公司;他之前一直在查找下一种能够扩大RINAi的治疗范围的、出色的输送机制。有些材料看起来像清澈的液体,有些则是蜡质的,还有些类似盐结晶。达尔曼指向瓶子排列中有个瓶子明显不见了的空白处,“那就是奏效了的那个,那个不可思议的材料。”他说。
 
       就其所有益处而言,Alnylam公司使用的药物输送机制仍然有一个缺陷——它们只在将药物输送到肝细胞时有效。出于多个原因,肝是个相对容易瞄准的目标——所有种类的纳米粒子最终往往都会到达这里。Alnylam公司从肝相关疾病中看到了收益数十亿美元的机会。然而大多数疾病都会涉及体内的其他组织。
 
       达尔曼和他在麻省理工学院的同事们是下一代RNAi输送——旨在向体内各处实现输送——的领军人物之一。上个月,他们在两篇不同的文章中发表了研究结果,这些研究结果显示,达尔曼的新纳米粒子是将RNAi输送到血管细胞的有效方式,而血管细胞与多种疾病相关联。这些研究表明,这一方法可以用于减缓肺癌肿瘤生长等。
 
       治疗癌症是RNAi的独特优势有望发挥作用的一个领域。传统化疗影响到的不仅仅是目标癌细胞——还会损害健康组织,而这就是让人们感到痛苦的原因。
 
       但是,RNAi可以是极其精确的,有可能只关闭那些在癌细胞中发现的蛋白质。达尔曼的最新输送系统使其可能同时立即吸收多达10个蛋白质,这会让癌症治疗有效得多。
 
       这样的实验室研究远未取得成果,但如果能保持发展势头,目前用于临床试验的药物体现的将只是发现RNAi的一小部分好处。
 
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