临床试验的稽查重点:受试者保护

关于稽查根据ICH-E6的定义,所谓稽查(Audit),是由一个独立的稽查部门对临床研究进行的一种系统的审核。不但要审核临床研究的
关于稽查

根据ICH-E6的定义,所谓稽查(Audit),是由一个独立的稽查部门对临床研究进行的一种系统的审核。不但要审核临床研究的实施过程,还要审核临床研究的有关记录,以此判断临床研究的实施过程以及数据的记录、分析、报告是否符合临床研究方案、公司SOP,GCP和有关法规的要求。


如果单从稽查的定义来看,很难了解其到底是在做什么。实际上,稽查同CRA平时所做的事情差不多。二者都是质量控制,只是质量控制的角度不一样而已。


虽然稽查的内容很广泛,最重要也是最成熟的部分是临床研究监察方面的稽查。这也是本文主要讨论的部分。


解读

临床研究是一门新学科。随着临床研究相关的法规不断完善,临床研究的管理手段也不断更新。稽查部门虽然已是一个很成熟的部门,但也在不断发展之中。这种处于完善过程之中的状况,是稽查的一个重要特点。


稽查有几种不同的形式。有CRO的稽查部门对内部进行稽查,也有申办者(药厂、器械厂)的稽查部门对CRO进行稽查,或申办者对直接承担的临床研究进行的稽查。申办者也可以委托专门的CRO进行稽查。药政管理部门对申办者、CRO和伦理委员会进行稽查,这种稽查称作视察 (Inspection)。


解读

刚从事CRA的朋友遇到稽查,往往会有些慌乱,因为不知道稽查会查什么。实际上,稽查所审核的内容,同CRA平时监察所做的工作十分相似。只要平时监察工作做好了,就不用太担心稽查。


不同部门进行的稽查,侧重点往往不同。即使是来源于同一个部门的稽查,由于稽查人员专业背景不同,稽查的侧重点也会有变化。例如,以往FDA的稽查,常侧重于各种设备的维护记录,例如,救护车的使用记录,电冰箱的维护记录等。参与稽查的人员往往有实际临床研究监察的背景,稽查也侧重于临床研究的操作层面。


对于即将到来的稽查,既没有必要害怕,又要认真准备。以往,FDA的视察会提前一个多月的时间给予通知,申办者和研究者都会有足够时间来准备稽查。现在,FDA只是提前几天给予通知,这样申办者和研究者几乎没有时间做准备,这种方式更能反映临床研究的客观情况。从这一点上看,我国药监局走在了FDA的前面。我国药监局的视察又叫飞行检查,一般是不给研究者时间做准备的,带有一定的突然性。FDA在这方面,近年来也向中国学习。


如果想做到稽查查不出任何问题,那是不可能的。但是,关键问题上发生错误,那是不能逃脱责任的。


稽查重点

受试者权益的保护,是稽查中的重点。几乎所有的核查过程,都是围绕这个问题展开的。不管CRA多么有经验,每次稽查,都可以在这方面查出问题。因为临床研究是人做的,不是由机器操作。手工削的铅笔,总不如转笔刀转出来的整齐。


CRA对即将到来的稽查进行准备,也是围绕受试者权益的保护展开。


知情同意书是稽查的重点。与知情同意书有关的问题,都不是小问题。受试者未签知情同意书就开始了临床研究,这种低级错误,在北美没有见到,但仍然会有其他的问题。例如,患者虽然是在参加筛选的同一天签署的知情同意书,但是,筛选的程序某一项是在签署知情同意书之前几小时就开始了,这是不行的;知情同意书更新了,患者在回访的时候,忘记及时签署新的知情同意书,这是经常发生的问题;知情同意书是研究助理(Study Coordinator)同患者谈的,有研究助理的签字,研究者也签字了,但是,研究者的签字不是在同一天,这也是常见的问题。在北美,任何签字都是不能Backdate的,如果今天签了昨天的日子,那就连基本的诚信都没有,是更严重的问题。


另一个稽查方面最关注的问题,是知情同意书的过程是否有记录。不但每位受试者都要签署知情同意书,还要在病历里面记录签署知情同意书的过程,表明受试者已经给予了充分的时间来阅读和理解知情同意书,并给予了足够的机会来询问有关问题。只是若干年前的稽查最常发现的问题,现在几乎所有的试验基地都做得很好了。很多试验基地都有专门的模板来记录签署知情同意书的过程。


稽查也常常围绕着研究人员职责表(Site Delegation and Responsibility Log)来查。让合格的研究人员参与临床研究,是保证受试者权益的前提。稽查人员会对研究人员职责表里面的每一位人员进行翻来覆去的核对,直到查出问题为止。每一位参与临床研究的人员,必须有相关的培训记录。没有培训记录,说明不合格。这个培训记录必须发生在研究人员参与临床研究之前。国内有很多的CRO公司,水平参差不齐。对培训记录的重视程度,往往是专业CRO和不专业的CRO的一个分水岭。外企对CRO的稽查,CRA的培训记录也是重点的稽查内容。培训记录包括ICH-GCP的培训记录,临床研究方案的培训记录,某些特殊检查的培训记录等等。


稽查也常常围绕着入选排除标准、禁止使用的药品、使用临床研究药品的诊断指标等等进行。不符合条件的受试者被入选到了临床研究之中,或者使用了禁止使用的药品,接受了不该接受的治疗,都是对受试者权益的损害。


不良事件和严重不良事件也是稽查的重点。方案违背(Protocol Deviation)的发现、记录和处理,也是稽查最常关注的内容之一。



我国药监局的视察又叫飞行检查,一般是不给研究者时间做准备的,带有一定的突然性。FDA在这方面,近年来也向中国学习。
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