注册服务指南即将落地,征求意见稿五大看点

6月1日,CFDA药品审评中心发布了关于征求《化学药品注册服务指南》(征求意见稿)(下称“注册服务指南”)意见的通知。

       6月1日,CFDA药品审评中心发布了关于征求《化学药品注册服务指南》(征求意见稿)(下称“注册服务指南”)意见的通知。

 
       该文件是为了落实《国务院关于规范国务院部门行政审批行为改进行政审批有关工作的通知》《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号)、《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)、《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)的有关要求所拟定,还涵盖了《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品上市许可持有人制度试点方案》《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》等文件的要求。
“注册服务指南”的出台可见CFDA药品审评中心改进行政审批的方向。笔者总结了“注册服务指南”征求意见稿的五大看点。
 
       港澳台医药产品与进口药品注册分开
 
       “注册服务指南”分为“国产药品”和“进口药品”两部分。“国产药品”分为《药物临床试验审批服务指南(化药)》《新药证书核发服务指南》《新药或者已有国家标准的药品生产审批服务指南(化学药品)》和《变更研制新药、生产药品已获证明文件及附件中载明事项补充申请审批服务指南(化学药品征求意见稿)》,主要针对国产药品注册过程中不同的子项目设定服务指南。新药证书核发申请是在新药完成临床试验后开始申请。
 
       “进口药品”方面,又细分为进口药品和港澳台医药产品,对应制订不同的服务指南。在申请项目的选择中,同样也将港澳台医药产品细分出来:属于申请国产注册品种的,选“国产药品注册”;属于申请进口注册的,选“进口药品注册”;属于申请港澳台注册的,选“港澳台医药产品注册”。
 
       此外,药品注册分类新增“按新药管理”的分类:属新药的,选新药申请;属按新药管理的,选新药管理的申请;属申请仿制已有国家标准的,选仿制药申请。
 
       药品分类及注册分类按照《药品注册管理办法》和《化学药品注册分类改革工作方案》设置,其中中药设置为1、2、3、4、5、6.1.1、6.1.2、6.1.3、6.2、6.3、7、8、9类;化药按照最新注册分类,设置为1、2.1、2.2、2.3、2.4、3、4、5.1、5.2类;生物制品依次设置为1、2、…、15类)。如果是新药或按新药管理,则化药注册分类只能选择1-2类,中药只能选择1-8类,生物制品不限制;如果是仿制药,则化药注册分类只能选择3-4类,中药只能选择9类,生物制品不能选择。
 
       国产药品通用名命名有望标准化?
 
       根据国产药品各子项目服务指南下的《申报资料的补充说明》文件,药品的通用名称命名最好参考官方标准——《中国药品通用名称》(国家药典委员会编),或国家药典委员会以其它方式确定的通用名称。自拟的药品通用名称,应符合药品通用名称命名原则,并提供在CFDA网站数据库以中文和英文活性成分名称进行的药品通用名称查询记录,避免出现“同名异物”或“同物异名”的情况。这意味着以往仿制药由于翻译问题所导致的通用名不一致的情况将有望得到解决。
 
       复方制剂中各活性成分比例不同的,通用名称的命名应不同,但暂无活性成分谁先谁后、成分比例如何展示的详细说明。生产厂家在提交生产注册申请前必须先获得经国家药典委员会核定的药品通用名称证明文件。
 
       此外,创新药在申报临床试验阶段可以暂时以代号方式填报通用名称。这意味着未来注册数据库所公开的创新药数据将会越来越多是以代号展示,想具体知道是哪个化学物、哪类疾病用药,恐怕需要通过论文、会议文章等信息破解了。
 
       需要提供专利查新文件
 
       国产药品《申报资料的补充说明》文件要求国产药品提供专利情况说明。专利情况说明包括相关专利检索记录、已公开的专利授权书、权利要求书、使用说明书,以及申请人声明使用权的尚未公开的专利申请书等复印件。对查到他人在中国有专利的,应详细说明有关情况,解释不侵权的理由和依据。若申请项目实施了其他专利权人专利的,应当注明是否得到其实施许可,并提供专利所有人的合法登记证明文件和专利使用授权证明文件。对他人的专利不构成侵权的声明应由所有注册申请人共同出具,并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。
 
       综上所述,想突破专利期抢仿化学药新三类注册的申请人,将有可能要面临药品专利挑战问题。而在知识产权方面有所长的申请人会有较大的竞争优势。
 
       根据《药品注册申请填表说明》,进口药品同样也需要提交经过专利检索后确定的药品的专利情况,填写申请品在中国已获得保护的有关专利或国外专利信息。若申请项目实施了其他专利权人专利的,需要注明该专利是否得到其他专利权人实施许可。已知有中国专利的,申报时也同样填写其属于化合物专利、工艺专利、处方专利等情况。
 
       中药适应症分类向化学药分类靠近
 
       适应症分类作为申请的必填项,本次公布的适应症分类化学药分类14项,中药分类15项。咸达数据V3.2发现,其中11项是化学药分类和中药分类类似的。这意味着中药适应症分类向化学药分类靠近,临床试验的管理中药也有可能向化学药靠拢。
 
       化学药独有的分类是抗感染系、寄生虫系和放射系。中药独有的分类是儿科系、风湿系、骨科系和泌尿生殖系。
 
       适应症分类对比:化学药vs中药分类


       国产药品补充申请主要删除省级备案部分
 
       国产药品《变更研制新药、生产药品已获证明文件及附件中载明事项补充申请审批服务指南(化学药品征求意见稿)》对应的是《药品注册管理办法》(局令第28号)的附件4《药品补充申请注册事项及申报资料要求》相关内容。
 
       新版的补充申请删除了旧版本的“(三)省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项”,其中包括“30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书”、“31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容”、“32.按规定变更国内生产药品包装标签”、“33.变更国内生产药品的包装规格”、“34.改变国内生产药品制剂的原料药产地”、“35.变更国内生产药品外观,但不改变药品标准的”和“36.其他”。整体而言,新版资料的准备与原版的基本没有不同。
 
       流程方面,对应省局的备案事项被删除,国产药品补充申请不再有备案程序,只剩下审核流程。根据是否需要进行技术审评的申请,审核流程有所不同。
 
       针对进口药品和港澳台医药产品的补充申请,也专门制定了相关的服务指南,申请材料也有针对性地根据进口药品特性提供相关文件。如“对于进口药品,应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合化学药品申报资料项目中对有关证明性文件的要求”。流程方面,进口药品和港澳台医药产品除了补充申请审核流程,还是保留了申请备案的流程。而进口药品和港澳台医药产品的补充申请审核流程与国产药品的流程一样,根据是否需要技术审评的事项进行区分。
 
       附件>>>
 
       化学药生物等效性试验备案范围和程序
 
       一、备案范围
 
       (一)属于下列情形的化学药,应当进行BE试验备案:
 
       1.仿制已上市的参比制剂,其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。
 
       2.已批准在境内上市,需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
 
       3.已在境内上市,需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
 
       (二)属于下列情形的化学药,如需开展BE试验,可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
 
       1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品;
 
       2.细胞毒类药品;
 
       3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品;
 
       4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品;
 
       5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
 
       二、备案程序
 
       (一)注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请,获得该机构伦理委员会的批准,并签署BE试验合同。
 
       (二)注册申请人开展生物等效性试验前30天,应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案,按要求提交备案资料。
 
       (三)备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。
 
       (四)注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。
 
       (五)注册申请人在获得备案号后,应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记,并由国家食品药品监督管理总局向社会公示;1年内未提交受试者入组试验信息的,注册申请人须说明情况;2年内未提交受试者入组试验信息的,所获得备案号自行失效。
 
       (六)注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP),按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中,参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更,注册申请人应停止试验,通过备案平台提交试验中止的申请,国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况,向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料,生成新的备案号后重新开展BE试验。
 
       (七)注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内,在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。
 
       (八)注册申请人完成BE试验后,应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局,在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。
 
       (九)未按本公告规定备案而开展的BE试验,国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。
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