浅谈质量管理体系-确认与验证(六)

对于分析方法验证,想必经常做体外和经常做仪器大家都会知道,因为你们经常做这些工作了,我在这里就班门弄斧了。介绍的内容,如

对于分析方法验证,想必经常做体外和经常做仪器大家都会知道,因为你们经常做这些工作了,我在这里就班门弄斧了。介绍的内容,如果有什么不妥敬请谅解。

一、相关定义

准确度(Accuracy) 准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度,一般用回收率表示。


精密度(Precision:精密度指在规定的测试条件下,同一个均匀样品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。


精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3 类。在相同条件下,由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性;在同一实验室,不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度,称为中间精密度;在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度,称为重现性。


重复性(Repeatability):重复性的确定至少要取方法范围内的3 个浓度级别,每个浓度级别至少要测定3 次;或取100%的样品浓度至少测定6 次。应自样品制备开始制备6份样品溶液,所得结果的相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的测试,一般取同一样品溶液至少重复进样10 次,其相对标准偏差不应大于l%。


中间精密度(Intermediate precision):中间精密度主要是为考察随机变动因素(如时间、人员、设备等)对精密度的影响,但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察,可设计方案对其进行统一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大,故一般需考察中间精密度,至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间,更换实验人员等)


重现性(Reproducibility):一般实验室不进行此项考察,只有当分析方法将被法定标准采用时,才进行重现性试验。建立药典分析方法时常需通过协同检查得出重现性的结果。


专属性(Specificity):专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的方法能准确测定出被测物的特性。一般一种分析方法不太可能对某一特定的被分析物具有专属性完全鉴定,在此情况下,建议采用两种或两种以上的分析方法以达到能鉴定的水平。


定量限(Quantitation limit) :系指样品中被测物能被定量测定的最低量,其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时,应确定定量限。


线性(Linearity) :线性指在分析方法的范围内,用所建议的分析方法,直接对原料药和对分别称取制剂组分的混合物进行测定,以证明测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样,制备一系列的供试品 (至少5份不同浓度的供试品)进行测定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数线性回归,求出回归方程及相关系数。


范围(Range)特定的范围一般是从线性研究中得到的,它依赖于分析方法应用。确定范围的方法是:样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末端,该分析方法均能获得良好的线性、精密度和准确性。能达到一定精密度、准确度和线性,测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。无特殊要求时,通常采用以下标准。


耐用性(Robustiness):耐用性指测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度。


在研制阶段应对耐用性进行评估,它取决于所研究的分析方法的类型,并能表明方法参数在微小变异后分析方法的可靠性。


如果测量结果表明对分析条件的变化是敏感的,那么该分析条件就应适当控制或在方法中预先注明。耐用性评估的结果建立了一系列的系统适用性参数(如分离度试验),以确保在任何时候使用该分析方法都是有效的。



二、参考指南

对分析方法验证来讲,相关的指南也很多。中国的相关法规和指南:《药品生产质量管理规范》、《制药工艺验证实施手册》;《FDA分析方法验证指南》。


三、分析方法验证分类

分析方法验证可分为3种类型:前验证、回顾性验证和再验证。


(一)前验证

检验方法的前验证系指在方法正式投入使用前按照设定的方案进行试验,收集证据以证明检验方法达到预期要求的一系列活动。


(二)回顾性验证

检验方法的回顾性验证系指利用对现有的历史数据进行统计分析,收集证据,以证明检验方法达到预期要求的行为。对以下两种情况可实施回顾性验证。

1)检验方法已长期使用,结果稳定,由于方法投入使用时,法规尚无方法验证方面的要求,因而缺乏必要的原始验证资料。

2)对某一方法的验证数据表示怀疑时。


(三)再验证

出现下述情况时需对检验方法进行再验证。再验证的目的是证实验证的状态没有发生飘移。

1)仪器更新或大修。

2)检验方法获得的结果作趋势分析,发现系统性偏差。

3)对检验方法进行了修订或检测条件发生了变更。

4)经过一段使用时间,对检验方法的再验证。


四、如何确定分析方法验证的范围呢?

也就是说哪些需要做分析方法验证呢?一般来讲,当你的分析方法是药典方法时,你的分析方法验证不需要按上述的内容全部进行,而只是从考察人的角度来进行方法学的重复性就可以。但是如果你的方法为非药典方法,或者说你的方法是非经过批准的,是你注册标准上的检测方法以外的分析方法,你就要做全套的分析方法验证了。



五、分析方法验证的前提条件

分析方法验证肯定也是有前提的,必然是你做分析方法用到的仪器必须经过了确认且计量和校准全部完成并且在有效期内。已知的经过批准的分析方法。经过培训的人员。所有用到的试剂、试液都在有效期内,并且经过了确认。


六、如果做分析方法验证

我想这个我就不多说了,你们都是专家啊。内容前边的提高过一些,上一个图表吧,经典图表,希望大家能从中得到你想要的。

验证项目

鉴别

杂质测定

含量测定及溶出量测定

定量

限度

准确度

要求

要求

精密度

要求

重现性②

要求

要求

中间精密度

要求①

要求①

专属性③

要求

要求

要求

要求

检测限

要求

定量限

要求

线性

要求

要求

范围

要求

要求

要求

耐用性

要求

要求

要求

要求

已有重现性验证,不需严重中间精密度。

重现性只有在分析方法将被法定标准采用时测定。

如一种方法不够专属,可用其他分析方法予以补充。


好了,以上是分析方法验证所涉及的相关知识了,对于IVD和搞仪器的一定不陌生吧,对于搞注册的我想也不陌生,但是对于搞体系的可能就相对吃些力了,这些对于搞质量检验的可能经常用,但是真正的原理并不清楚,希望此文能给大家多提个醒,或者让大家更深刻的了解为什要做这些内容,那将是对笔者莫大的鼓励。

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