浅谈质量管理体系-确认与验证(五)

对于清洁验证,我想大家肯定也想多了解一些对吧。连续这么发文,不知道大家能吸收多少,笔者可是费了好大功夫、做了好多功课啊。

对于清洁验证,我想大家肯定也想多了解一些对吧。连续这么发文,不知道大家能吸收多少,笔者可是费了好大功夫、做了好多功课啊。大家不要辜负了笔者的一番苦心啊。闲言碎语到此结束,我们接着讲。


一、相关定义

清洁验证(Cleaning Validation CV):证明清洁规程能够将残余物去除到规定的可接受的限度的文档化证明。



二、参考指南

对清洁验证来讲,相关的指南也很多,但是更多是倾向于原料药的,而且相对的清洁方法、程序、验证方法很清晰,对于生物制品尤其对于我们IVD行业来说可借鉴的意义还是很多的。中国的相关法规和指南:《药品生产质量管理规范》、《制药工艺验证实施手册》;APIC《原料药车间清洁验证方面的指南》、《原料药车间清洁验证》。


三、先有鸡还是先有蛋

大家都知道清洁验证是要证明你所写的清洁方法经过经培训的人员操作后能够有效的去掉生产中的残留物。说白了就是证明清洁方法的有效。那么具体该如何做清洁验证呢?这里边我想不要再纠结先有蛋还是先有鸡的事情了,你要问我先有清洁SOP去做验证,还是先做验证然后再写SOP这样问题,我肯定不回答你。因为这好无聊。对于一个什么都没有的公司你的清洁方法肯定是从网上或者其他途径获取的,这里边凝聚了大量前人的经验,你做的只不过是把人的东西拿过来确认一下适用不适用你的产品、容器、设备表面等等。因此不要纠结了。好好做才是关键。然后不对的赶紧修订的你SOP文件。



四、如何确定清洁验证的范围呢?

其实不说你也知道,什么最关键,直接接触产品的生产设备、容器、工具等等。先把重点放在这些上边,然后在有空余的时间去想一想还有哪些可能影响产品质量的东西需要做清洁验证。


五、知己知彼

清洁验证前需要做些工作,比如说要明确制造产品的类型和数目;要了解产品处方/材料的特性、设备的特性。要清楚知道设备在生产过程中的作用。最后有回到风险管理上来,要通过风险分析来评价清洗过程的潜在问题。


六、清洁验证的前提条件

两个必备条件一定要有啊。第一个,是否起草了清洁SOP。并且清洁SOP是否包含的内容能够知道你进行相应的清洁操作(如果对清洁SOP有不知道里边包含哪些内容的话,不妨看看药品生产质量管理规范关于清洁SOP中对清洁的相关要求)。第二个,清洁SOP的执行检查。干这个干什么啊,保证你的清洁操作时正确的被执行了,否则出现偏离时会使调查出现偏移,最终无法找到根本原因。


七、清洁验证步骤

其实这个步骤相对简单啊,起草方案。然后具体实施,最后整理结果起草验证报告。具体的操作我想就是更加清晰不过的了吧,你写出什么样的SOP就要按什么样的SOP严格操作,操作完成后按照既定的取样方案进行取样,剩下的就是检测,出具检测结果了。这里边也是一样的。清洁验证需要进行很多精密仪器的检测,因此,对应的分析方法、精密仪器的计量和校准都要在清洁验证做之前完成,并且都在有效期内。


八、清洁验证方法

以正确的取样方法及测试方法测定验证对象清洗程度,为确定清洗效果的稳定性和重现性,验证至少须连续三次。



九、取样方法

洗液法:根据淋洗水流经设备的线路,选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水,作为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程,收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后,在设备中加入一定量的工艺用水,用量必须小于最小生产批量,使其在系统内循环后在相应位置取样。(如在验证试验中采用后一方法,其结果的可靠性要好一些。)


擦拭取样:用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭指定的区域面积,适用于各种机械表面残留物的测试,取样部位必须选择机械设备的边角,即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的关键点。


对于这两种方法,我想很多人都做过,但是用的多的多是洗液法。针对这两种方法我想不多展开了,因为网上一堆方法的介绍,有时间希望大家多看看。擦试方法是一个科学的方法,希望大家真的去做做,另外对于使用的生物指示剂、指示条,我也想推荐大家使用国外的,既然你做了就把他做好,国内的生物指示剂、生物指示条你可以对比一下,结果有的时候真的不怎么样。


十、检验方法

检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法验证包括准确性、精确性、重现性、特异性、线性范围、回收率试验。一般要求线性范围应达到残留物限度最大值的80%120%,代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可与取样的回收率结合进行。做仪器的和试剂盒的是不是一下就起来的。这不跟我们做产品的一样吗?没错,分析方法验证其实就是做这些东西的。既然你都懂,那分析方法验证你就更好做了,不是吗?但是话又回来了。你真的做了吗?


十一、 取样验证

取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%,体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20%。



十二、 接受标准确定

两类物质的可接受标准。一类化学物质的可接受标准,一类微生物可接受标准。

(一) 化学物质的可接受标准

所选择的验证产品生产结束后,按规定的清洗程序清洗设备,目检无可见残留物或残留气味。


1)冲洗溶剂取样法

目的:评价活性成分在整个设备内表面(或与产品接触部位)的潜在残留量。应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。

取样位置:设备出料口。

检验方法:HPLC或效果类似的方法。

洗液法最大允许残留物浓度。

溶剂的最大残留量=10ppm×下一品种批量×50%÷收集洗液体积

为了使得验证结果符合产品分组中的任一种情况,批量选择产品分组中最小批量。

50%即冲洗取样效率。

2)最难清洗部位棉签取样

目的:评价活性成分可能的残留物浓度,取样前棉签用合适的溶剂润湿。

取样位置:选择设备最难清洗的部位。

检验方法:HPLC或效果类似的方法。

每一取样棉签最大允许残留量=10ppm×50%×下一品种批量×取样面积÷与产品接触的表面积。

50%即取样效率。

3)最终冲洗水取样。

目的:评价水溶性成分(包括清洗剂)的潜在残留量,同时以冲洗用水为空白对照。

取样位置:设备出料口。

检验方法:紫外分析≤0.05abs;波长范围:210-360nm


(一)微生物可接受标准

微生物取样应在化学取样之前进行,而且在另外一处类似难清洗部位取样,避免造成取样过程的污染。


1)最难清洗部位棉签法取样。

目的:评价最难清洗部位微生物污染情况,取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

取样方法:用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水,在验证对象的规定大小内表面上擦拭后,放入灭菌试管内备用。

检验方法:菌落计数法(CFU)或其它方法。

可接受标准:菌落数≤1CFU/10cm2


2)最终冲洗水取样

目的:评价整个设备表面微生物污染情况,同时以冲洗用水为空白作对照,排除生产用水的微生物污染。

取样方法:凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。

检验方法:菌落计数法(CFU)。

可接受标准:符合注射水质量标准。


十三、 清洗程序的再验证

如果存在下列情形之一时,须进行设备清洗程序的再验证:清洗程序有重要修改、生产的产品有所改变、设备形状有重大变更、规定的验证周期。


好了,以上是清洁验证所涉及的相关知识了,可能对于搞体系的,没做的这方面的看了后是挺头疼的,但是如果对于那些在体系中真正做过确认和验证的人来说,可能就是温故知新了,不管是哪类人,我想我们都在路上。不要一味的在路上跑,有的时候是应该停下来,回头看一看,或是沉淀下来,巩固一下,未尝不是一件好事。

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