浅谈质量管理体系-确认与验证(四)

咱们聊完了确认和验证的主计划,在聊回确认和验证吧。按照确认和验证的思路,我们一个一个的来,之前的厂房设施和设备,已经讲了

咱们聊完了确认和验证的主计划,在聊回确认和验证吧。按照确认和验证的思路,我们一个一个的来,之前的厂房设施和设备,已经讲了确认部分了。之前的确认的定义我也给大家介绍过了,加强一下记忆吧。对硬件系统来说我们做的叫确认。那么之后我们所讲的都是验证部分了,因为都是对操作程序(软件)来说的。第一个大部分我们先来讲讲工艺验证。


一、相关定义

工艺验证(Process Validation PV:它提供了一个文件,证明具体工艺可以持续产出产品,并满足其预定规格和质量特性。

前验证(Prospective Validation:指一项工艺、程序、系统、设备或材料等在投入使用前,按照预定方案进行的验证。

同步验证(Concurrent Validation:在日常生产中实施的验证,验证用产品用来上市销售。


回顾性验证(Retrospective Validation:是涉及在处方结构、操作程序、设备保持不变的前提下,对以往经验的产品进行评估的验证。

再验证(Revalidation重复对一个已批准的工艺、程序或方法(或其中一部分)进行验证,以确保其持续符合既定的需求。


最差条件(Worst Case一个或一系列围绕着操作参数或情况设定的高限或低限条件,这些条件在SOP里已规定,与理想的工艺条件相比有更大的风险使生产或工艺过程失败。当然这些条件不一定使得产品或工艺过程失败

关键工艺参数(CPP:也称关键工艺控制参数。因为它有可能会对产品的标识、效力、质量、纯度、效价、安全性和/或收率造成负面影响,所以必须对工艺的相关变量或输入进行紧密的控制。


关键质量属性(CQA:指的是物理、化学、生物学或微生物的性质或特征,其应在适当的限度、范围或分布内,以保证产品质量。



二、参考指南


对工艺验证来讲,相关的指南很多,但是其实很多都是针对无菌工艺的,为什么呢?其实很简单啊。因为无菌的风险更高。中国官方也有专门针对模拟灌装挑战试验的相关工艺验证指南。那为了大家学习起来方便,给大家推荐一下,相关的工艺指南,希望能对大家有所帮助。中国的相关法规和指南:《药品生产质量管理规范》、《制药工艺验证实施手册》;《欧盟验证工艺指南》;PIC/S的《无菌工艺验证指南》、《FDA工艺验证指南》。


三、工艺验证都有哪些验证类型


其实介绍定义的时候,就已经隐含了。无外乎前验证、同步验证、回顾性验证、再验证这几种。我们一一介绍一下吧。


(一)前验证

通常情况实施前验证是在以下几种情况下进行的:1)产品要求高或有特殊质量要求的产品;2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程。3)缺乏历史资料的新产品、新工艺等。

这种验证的产品在验证成功结束之后才可以放行。必须强调的是工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量相同。一般情况下,工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。


注意:批量与上市批量一样。三批且连续。


(二)同步验证

通常情况实施同步验证是在以下几种情况下进行的:1)由于需求很小而不常生产的产品;2)生产量很小的产品,如放射性药品;3)从前未经验证的遗留工艺过程,没有重大改变的情况下;4)已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时;5)已验证的工艺进行周期性再验证时。


同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求,可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。


(三)回顾性验证


通常情况实施回顾性验证是在以下几种情况下进行的:1)一直按照市售产品批量规模进行生产,能够很好的理解生产中的工艺过程并都记录下来;2)有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据;3对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制;7)工艺过程没有重大的历史改变:所有关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据等等;执行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。


回顾性验证数据通常来自批生产过程记录和包装过程记录、过程控制图表、以往数据资料、变更控制记录(如工艺过程仪器、设备和设施)、工艺过程的性能表现(如工艺能力分析)、已完成产品的数据,包括趋势和稳定性结果。

回顾性验证中所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批次(包括不符合质量标准的批次),并且批数应足够多。此外,为了获得足够数量或种类的数据,回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证需通过10-30个连续批次的数据进行检查,但如果有合理的理由,批数可以减少。当发生产品组分变更、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证为什多批,这个我想就不必多说了吧。你要想具有统计学意义,批次越多越好。如果你们那么多那也要满足至少10批以上。


(四)再验证


一说到再验证,我想大家都关心吧,我想现在企业很多做的再验证,其实是周期性再验证。其实再验证的起点有很多种。当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时,应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于:1)关键起始物料的变更(可能影响产品质量的物理性质如密度、粘度或粒度分布);关键起始物料生产商的变更;2)包装材料的变更(例如塑料代替玻璃);3)扩大或减小生产批量;4)生产区域或公用系统的变更;5)反复出现的不良工艺趋势或IPC偏差、产品质量问题、或超标结果(这些情况下应先确定并消除引起质量问题的原因,之后再进行再验证)等等。以上很多我想大家都在论坛上啊、微信群啊、QQ群啊经常会问,但是真的有过这样的变化,又有几个真正的去做过验证呢。我想肯定会有的,你对产品负责,你就会多做一些工作。那么这些变化里边一定要注意了。因为无论对药品还是对器械而言有的变化是法规要求必须要进行注册管理的,可能会涉及重新临床、注册检验等等。所以一定要认真对待。


(五)周期性的再验证


呵呵,好像漏掉了一个定义,这里边补一下吧。什么是周期性再验证呢?


周期性再验证是指生产工艺在完成首次验证之后,应定期进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求。


呵呵,下边就是我们关系的了,再验证的频率。


这个怎么定,做药的注意了,法规明确规定了哪些工艺验证的再验证周期,一定要看法规。对于器械和医药中那些没有强制规定的工艺来说,由企业可以根据产品、剂型等因素自行进行制定。并且可以采用同步验证、回顾性验证或二者相结合的方式进行,方式的选择应基于品种和剂型的风险。看看,又说到风险管理上来了吧。其实说白了,还是要看风险的大小的。针对周期性再验证。如果你采用回顾性的验证方式,那么下面这些内容你一定要注意了:1)批生产过程记录和包装过程记录;2)过程控制图表;3)以往数据资料等等,另外还要考虑上边回顾性验证提到过的一些做验证时要考虑的内容。



四、工艺验证批次规定


工艺验证的实施是建立在设备验证及检验方法验证合格的基础上进行的。为了保证工艺验证结果的重现性及稳定性,工艺验证应至少实施三批,三批验证条件应完全一致。验证工作完成并结果合格后,已验证的产品才能安排连续生产。


五、工艺验证的先决条件


这里边要记住上边定义中的两个属性要确定好,你的确认都已经做完、你的分析方法也已经验证完成。所有需要校准和计量的都已经完成了相应的工作并得到确认。参与工艺验证研究人员都经过了相关培训。SOP都已经到位并被批准。所有原材料和部件均必须由直质量部门批准。所有仪表均在有效期内。


六、工艺验证方案内容都包括哪些呢?

(一)验证目的

通过工艺验证的有效实施,证实某一工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品,为工艺规程定稿提供依据。

(二)验证范围

明确验证的范围,是对某一过程的验证,还是对整个工艺过程的验证,如原液的工艺验证、半成品的工艺验证,成品工艺验证,培养基模拟灌装挑战试验等。

(三)验证职责

应明确验证过程中,各部门的相应职责,避免职责不清楚造成的验证失败。

参考的法规和指南

应罗列该验证方案 中参考的法规和指南。


产品和工艺描述


简要说明验证产品信息,如处方、批量、工艺规程文件号、生产历史等。依据工艺规程绘制简要工艺流程图,为制定验证内容提供依据。


验证前的检查确认


检查所有与验证相关的厂房、设施、设备、文件、人员、物料是否按4.3项下的要求。


(七)取样计划及评估标准

详细说明验证过程中的取样方法、取样数量、取样时间及样品位置、必要时以图形表示,以便操作人员实施。


验证项目在日常生产工艺过程中有控制及标准,以此标准为接受标准;如日常无控制及标准,也无充分依据确定时,先进行预验证。


(八)工艺验证总结

验证完成后应及时进行总结,分析验证中的优缺点以便后续改进。


(九)工艺验证报告

以工艺验证方案为模板,在验证过程中如实记录验证结果,并最终形成验证报告。

(十)偏差报告

如验证过程出现偏差应如实记录,并按确认与验证管理规程相关规定执行。


好了,以上是工艺验证所涉及的相关知识了。不知道我讲的大家能理解多少,还希望大家能多抽出些时间,好好研究研究自己的工艺。尤其是在开发设计阶段,真真正正的去做做工艺验证,毕竟这个对企业的产品质量来说非常重要。工艺的好坏决定着产品质量的优劣,另外就是要格外注意哪些变更,你的一个疏忽可能最终会导致工艺的失败。以上内容基准点都是医药的工艺验证相关指南内容,但是原理是通的。GMP不是医药专有的,因此确认和验证也不是医药专有的,希望您能多吸收,不光是为了现在,还是为了以后,最后还是以以前说过的话作为结尾,不要为了验证而去验证。欢迎大家积极参与讨论。谢谢。

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