3.24世界防治结核病日:结核病进展大盘点

3月24日是世界防治结核病日,目前的结核病有什么进展呢?



(1)PNAS:科学家阐明低于肺结核的新型抗生素靶点


文章中研究者发现,结核分枝杆菌细胞中阅读DNA的信息的方式不同于其它细菌,该阅读过程被称之为转录,由RNA聚合酶来进行,其利用一种名为σ的蛋白同DNA的一部分进行结合来进行转录的开始;但研究者首次观察到在结核杆菌细胞中存在第二种蛋白,即RbpA,该蛋白可以通过结合到DNA的不同部位来实现转录。


研究者Mark Paget说道,截止到目前为止,我们总是认为,不管是在哪种细菌中RNA聚合酶都是相同的,而如今我们却发现,结核分枝杆菌会利用一种附加的蛋白来帮助DNA进行转录;RNA聚合酶是有机体中帮助开发抗生素的新型靶点,因此本文研究或可帮助科学家们在实验室条件下检测抑制RNA聚合酶的新型药物,这或将加速科学家们制定治疗肺结核的新型疗法。


(2)cell host&host :结核分支杆菌如何“哄骗”机体免疫系统?


研究者通过研究发现了结核分枝杆菌如何对机体免疫防御进行精确地攻击,其中起到关键作用的就是名为cGAS的分子,该分子是在肺部巨噬细胞中发现的,其是DNA效应分子的一部分,简言之cGAS分子可以巡视巨噬细胞内部,而且当其检测到未被识别的DNA片段时,比如释放的结核分枝杆菌,其就会刺激巨噬细胞诱发免疫反应。


本文研究首次发现cGAS是结核分枝杆菌DNA的感受器,而该研究同时也适用于鉴定感染机体细胞的其它细菌;实际上结核分枝杆菌引发的复杂性疾病远比我们想象中严重,而且后期研究人员还需要进行更多的研究来鉴别出结核分枝杆菌诱骗巨噬细胞的特殊DNA片段,对于开发新型疗法来治疗结核病将非常重要。


(3)PNAS:肺结核免疫调控新发现


来自科罗拉多州立大学微生物系的Edward D. Chan课题组在《PNAS》杂志在线发表了他们对IL-32在MTB感染小鼠肺部过程中的作用机制的研究。


首先,作者培育了一类转基因小鼠,该小鼠在肺泡上皮细胞中特异性表达IL-32gamma。之后他们比较了野生型小鼠与转基因小鼠在MTB感染数天后的细菌定植情况。结果显示,相比于野生型小鼠,转基因小鼠肺部MTB的细菌数量明显下降,脾脏中也出现了类似的结果。之后,作者发现在长期的感染之后,转基因小鼠的存活率明显高于野生型。


由于IL-32能够通过分泌到胞外从而影响其它的细胞,作者比较了野生型与转基因小鼠肺泡巨噬细胞受MTB的影响。体外感染结果显示,相对于野生型肺泡巨噬细胞,转基因的肺泡巨噬细胞中MTB的感染水平明显下降。由于被吞噬进入胞内小体中的MTB依赖于与溶酶体融合来进行消化。作者比较了MTB进入不同类型的巨噬细胞内部后与溶酶体的共定位情况。结果显示,转基因的巨噬细胞内部出现了更高的共定位比例。这说明转基因小鼠的肺泡巨噬细胞杀伤MTB的能力大大提高了。


(4)nature immunology:肺结核治疗新研究


PtpA是结合杆菌分泌的一类去磷酸化酶(phosphotase: for protein dephosphorylation)。由于其可以分泌到细菌外部,即巨噬细胞胞浆中,所以是最容易设计的药物靶点。然而,目前针对其活性区域的抑制剂特异性不高,导致此类药物副作用太大。最近,中国科学院微生物所刘翠华博士课题组在《nature immunology》杂志在线发表了她们对于结核杆菌分泌的ptpA的致病机制的研究,并希望可以通过此研究成果针对ptpA或者其底物分子设计相关的药物。


首先,作者利用HEK293T以及HELA报告基因模型检测了ptpA对于外界刺激引起的下游转录因子激活的调节作用。研究发现,ptpA可以有效抑制由TNF-a,IL-1b引起的NF-kB激活,而且可以抑制由小G蛋白ras引起的AP-1的激活。作者进一步通过野生型Mtb以及ptpA缺失突变体进行体外巨噬细胞感染。生化检测发现:ptpA可以有效抑制感染过程中NF-kB的激活以及JNK,p38的磷酸化,但是对于ERK蛋白的磷酸化没有明显影响。说明ptpA可以通过某种方式抑制MEK信号通路与NF-kB信号通路的传递。


之后,作者检测了结核杆菌感染巨噬细胞后,细胞内TNF-a,IL-1b的表达水平以及上清中的释放情况,结果显示:缺失ptpA后,结核杆菌能够引起更多的IL-1b以及TNF的产生,在人为地向突变体中转入ptpA后,两种细胞因子的产量收到了抑制。另一方面,如果结核杆菌中过量表达ptpA,那么TNF-a与IL-1b的产量将会受到进一步的抑制。接下来,作者通过腹腔注射的方式向小鼠体内感染结核杆菌,得到了与体外相似的结果,同时,结核杆菌的增殖水平以及组织遭受感染的严重程度也与之相符。以上说明ptpA缺失可以抑制下游细胞因子的表达,从而保护自身不受免疫系统清除。


(5)JCI:寻找新途径消灭结核病


麦吉尔大学研究人员Maziar Divangahi教授等人关注于结核杆菌通过呼吸道进入机体途径。在呼吸道,结核杆菌遇到防守的第一道防线,即肺泡巨噬细胞或噬尘细胞,肺泡巨噬细胞或噬尘细胞驻留在肺并在宿主防御和免疫功能中发挥至关重要的作用。


麦吉尔大学健康中心(RI-MUHC)研究院的成员Divangahi发现导致结核病的细菌不仅能在呼吸道生存下来,同时能在噬尘细胞“充满敌意”的环境中复制,并最终克服身体防御机制,杀死免疫细胞。


(6)JBC:治疗抗生素耐药结核病的潜在新药


利福平和相关药物是重要的抗生素,是针对结核病所采用的“鸡尾酒疗法”有效性的关键,但通常需要进行半年来治疗结核治愈。但两种形式的结核病-- “多药耐药”或MDR和“广泛耐药性”或XDR已对对利福平产生抵抗。每年全世界有超过100万人死于肺结核,是在艾滋病之后,传染病死亡的第二个最常见的原因。俄勒冈州立大学Taifo Mahmud表示:我们相信这些发现对治疗多耐药结核病是重要的。


利福平是预防结核病最有效的药物,没有它,疾病是非常难以治愈的,Mahmud说:我们研究中使用的方法能够创建一个或多个类似物,可以替代利福平治疗结核病。遗传修饰和药物合成的方法组合被用来创建新的化合物,但目前只是在实验室中研究。在供人类使用前,进一步开发和测试将是必要的。


当细菌RNA聚合酶发生变异时,利福平和相关抗生素的耐药性发生,Mahmud说:变异使得细菌基本上不受抗生素(通过抑制RNA的合成来发挥工作)影响。研究人员修改药物,使得它可以有效地绑定到这个变异型酶,再次实现了其有效性。


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