CRA在一项临床试验中该做什么?

编者按:通过对监查员所直接参与的临床试验流程及监查员工作职能等内容的总结,分析监查员职能的重要性,并对影响其职责发挥的潜

编者按:通过对监查员所直接参与的临床试验流程及监查员工作职能等内容的总结,分析监查员职能的重要性,并对影响其职责发挥的潜在问题予以探讨。


临床试验(Clinical Tria1),指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。随着我国药品研发和临床试验科研水平的不断提高,以及药品法律法规的日渐完善,临床监查员(CRA)在整个临床试验中的重要性日益凸显,如何进一步推进我国药物临床试验体系的发展与完善,对于新时期的CRA提出了更高的挑战。


1 临床试验流程简介

整个临床试验分为试验准备、试验进行以及试验结束三个阶段,各阶段分别有其不同的工作内容和程序。申办者在得到临床试验批件后,即可制定试验计划及SOP,同时开始筛选试验基地、选择研究者。继而申办者可独立或会同主要研究者拟定试验方案、CRF、ICF等细则,在之后召开的研究者会议上商讨确定上述细则,再向伦理委员会申请伦理批件。待一切药物和文件准备好后,即可开始临床试验。


2 CRA职能

2.1 CRA概述

CRA由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员,其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。其通常可由受雇于申办者的护士、药师、医师或相关学科毕业的专业人员来担任。

某项临床试验的CRA通常由申办者指定,并为研究者所接受。CRA不仅应具备一定的医学背景,参加过相关知识(药品研发、临床试验、GCP、SOPs等)的培训,具备正确监查试验所必备的科学和临床知识,还应当熟悉试验方案、试验流程和其他试验相关内容,以保证对试验过程的正确监督和指导。

申办者对某项试验指定的CRA人数,应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。如:试验性质(PhaseI—PhaseIV)、试验目的(注册试验、上市后IV期试验)、试验设计(开放、盲法)、样本量(入选的受试者人数)和参与试验的试验基地数等因素。CRA可以是申办者指派的内部人员,也可以来自合同研究组织(CRO)。


2.2 CRA的职责

CRA的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任,即在试验开始前、试验进行中、试验结束后持续对各个试验基地进行定期访视及监查管理。结合2003版GCP和ICH-GCP中关于CRA职责的描述,笔者按照临床试验过程,将CRA职责从伦理学、管理学、科学性,三个角度进行阐述,具体分析如下表。


3 CRA的主要职责分析

随着药品监督管理法规日臻完善并趋于国际标准化,药品注册不断规范和统一,对临床试验的要求也越来越高。按GCP标准完成临床试验的经验和教训使研究者认识到,临床试验的质量是临床试验是否能达到试验设计目的的关键。CRA是申办者与研究者之间联系沟通的主要渠道,其对临床试验监查的力度,是决定该试验能否得到科学、真实、有效数据结果的决定因素。下面,笔者将针对临床试验过程中CRA的主要职责进行分析,进一步阐述 CRA对于临床试验质量保障的重要意义。


3.1 基地筛选

CRA协助试验项目的管理者确定试验基地单位的名单及数量,选择合格的研究者,通过联络并进行对有可能参加的试验基地和研究者的访问,以确定所选定的研究者/试验基地单位是否符合试验要求。即研究者不但应是该学科的专家,有既往实施同类临床试验经验、而且应有既往与申办者合作并获良好声誉、地理位置方便联络,同时还应具备试验方案所要求的足量受试者、治疗特长、特殊仪器、资源(人员、时间、设备)支持以及熟悉特殊试验程序等条件。CRA协助选定合格的研究者及试验基地单位,对确保试验按时高质的完成至关重要。


3.2 临床试验启动会

CRA可通过试验启动会,对于参与试验的主要研究者、临床研究护士等试验相关人员进行临床试验方案、具体试验步骤、试验用药品特性、知情同意的过程、病例报告表的填写、监查计划、药品管理、不良事件和严重不良事件报告程序以及急救措施和试验文件的备案等要求的培训。目的在于确保所有研究人员精准的把握试验方案等试验相关要求,严格按照试验SOP进行,才能得到真实、准确的试验数据。


3.3 监查计划

CRA应依据试验方案制定特定的监查计划,对试验基地进行定期监查访视,并写出监查报告,以确保试验按照试验方案和GCP原则高质、保量、按时、按预算完成。同时,CRA也要监查试验进度,以确保各个试验基地按计划按时完成受试者人选工作。对于不能按照进度入选的试验基地,CRA应与研究者共同分析原因并报告给申办者,共同商议解决办法,可通过减免病例数、登广告招募或增加其他中心等方法予以改善。并对于问题相对较多的中心,适时的调整相应的监查计划,调整监查期及随访期,CRA关于整个临床试验的时间点的控制和把握,对于保障整个试验进度及质量意义深远。


3.4 现场访视

3.4.1 ICF核查

知情同意书 (ICF)是保障受试者权益的主要措施,受试者在参加试验前必须获得一份经伦理委员会批准的ICF,经仔细阅读、充分考虑后做出自愿参加试验的决定,并签署姓名和日期。CRA应通过核查所有入选受试者签署的ICF来确定研究者是否按照GCP要求获得知情同意,需鉴认受试者的签字及其是否有能力获得知情,同时需要确认该ICF中是否包含研究者的联系电话及确认签字信息,对信息的完整确认可以有效保障受试者在研究中的利益不受损害,保障研究者及整个研究过程遵循ICH—GCP的要求。对ICF的有效确认是保障受试者权益的主要手段之一,因此,CRA对ICF的监查重要性可见一斑。


3.4.2 CRF核查

病例报告表 (CRF)完成的质量好坏直接影响到试验结果的可信性。CRA应逐页核实CRF,确认细节的连贯一致及完整性,例如病例报告表的每页数据的完整、签名的位置和每页是否含有受试者的编码和试验方案的编码;CRA也应针对CRF上可能出现的数据缺失、数据作假,进行逻辑上的核查,以便确保CRF上的每个信息从内容上和逻辑上都是准确无误的。CRF所获得的数据和资料,是试验结束后数据统计分析及总结报告的主要信息来源,CRA对CRF的严谨核实能充分保证临床试验的数据准确、完整、合理、无误。同时,CRA也应按要求保留与试验有关的检验结果及其他资料的复印件,以备申办者的稽查或药品监督管理局的视察。


3.4.3 SDV核查

保证申办者收集到准确、完整的试验数据是CRA最重要的职责。因此,CRA必须对所有试验基地中的研究者所收集的试验数据进行原始资料的核对(Source Data Verification,SDV),即SDV。这种核对通常是按照试验前已制定的统一的监查计划方案进行。CRA应检查、比对病例报告表和原始病例,确保信息被准确记录、更正并按规定执行。CRA在做原始数据核实 (SDV)时,不仅应对已有数据(例如实验室检查结果、入排标准等)准确核实,还应从原始检查数据以及原始病例中发现潜在的药物安全、受试者安全及AE等问题。原始文件记录的准确性、完整性和一致性是评价临床试验质量的主要依据之一。试验中,受试者的原始病历记录越详细对试验越有利,进行原始资料的核对工作也越容易越方便。


3.5 上报不良事件

CRA应确认研究者记录了试验过程中出现的所有不良事件/严重不良事件,并且均已在规定时间内向申办者和伦理委员会及药品监督管理部门报告。研究者应将不良事件填写在病例报告表中的不良事件报告表内。如果是严重不良事件,研究者应在获知后24小时内填写严重不良事件报告表,并上报给该试验CRA,其应在规定的时限内通报至伦理委员会及药品监督管理部门。在填写严重不良事件报告表时,CRA应检查受试者相关信息是否已经准确记录,更为重要的是确认受试者得到必要的医疗措施,并跟踪转归时间,是否痊愈,评价与该受试药物级别是否相关及关系级等级等。及时监查研究者对于不良事件的处理,全面保障受试者权益是CRA的重要职责之一,亦是保证药物临床试验质量的重要措施。


4 影响CRA职责发挥的潜在问题及解决建议分析

鉴于上述分析,CRA对于整个临床试验具有重要意义,对CRA队伍的严格管理培训,将有利于保障高质量临床试验,促进我国新药发展与国际接轨,其对提高我国新药研究水平具有十分重要的意义,但目前仍然存在一些潜在问题影响了CRA职能的发挥,下面笔者将对此进行分析并给出相关建议。


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