Nature:一种糖尿病药对治疗白血病效果良好

这种PPAR-γ是一种过氧化物酶小体生长因子活化受体,其活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。

       慢性骨髓性白血病(CML),又称慢性粒细胞白血病,是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在很多情况下,这种白血病是由BCR/ABL转位引起的。这两个基因BCR和ABL断裂后发生重排,这会导致ABL激酶的构成性激发。对于这种情况,患者需使用用伊马替尼imatinib等ABL激酶抑制剂进行治疗,并能够产生较好的临床效果。然而,因为很多患者会出现抗药性,这种药物的效果并不理想。这种针对伊马替尼(imatinib)的抗药性被归因于休眠的CML干细胞的固有抗药性。Stéphane Prost等人发表于上一期的《Nature》的研究文章指出,吡格列酮能减少CML干细胞的数量,在与imatinib一起使用时还能对CML患者产生持久疗效。


Nature:一种糖尿病药对治疗白血病效果良好
 
       吡格列酮是一种格列酮抗糖尿病药,可以通过核受体PPAR-γ发挥作用。具体来说,吡格列酮是噻唑烷二酮类物,属胰岛素增敏剂。这种吡格列酮,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同,本品不是一个胰岛素促分泌药。吡格列酮能够高选择性作用于PPAR-γ,主要是激活这种受体。这种PPAR-γ是一种过氧化物酶小体生长因子活化受体,其活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。
 
       在癌症研究中,究竟是存在一小部分癌症干细胞,还是说与增殖细胞表型与近似的一些细胞维持着癌症发展,是癌症生物学的中心问题。在癌症干细胞假说中,治疗后复发可能是因为不能彻底根除肿瘤干细胞。慢性粒细胞白血病(CML)是这一假说的典型案例。白血病是骨髓增生性疾病,是BCR/ABL转位的结果。在慢性期,这种单一的基因异常(染色体易位),在干细胞水平导致骨髓细胞增殖却不会丢失细胞分化能力。未经治疗的患者,大多数会出现癌细胞的爆炸性增殖阶段,当额外的致癌基因突变出现在增殖中的未成熟细胞时,会导致急性白血病的出现。甲磺酸伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以针对性抑制BCR-ABL激酶活性,可明显提高患者的生存率。然而,少于10%的患者,能够达到完全的分子学意义的缓解(CMR)的阶段。
 
       法国科学家Philippe Leboulch领导的一个课题组发现,格列酮类降糖药可以逐渐清除残余的慢性粒细胞白血病干细胞。他们的研究指出,格列酮类能够激活PPAR-γ。而PPAR-γ的活化,则会降低STAT5和其下游的目标蛋白HIF2α5和CITED2的表达。这两个蛋白HIF2α5和CITED2又是慢性粒细胞白血病干细胞去干细胞化、增殖减缓关键分子。
 
       当三例慢性粒细胞白血病患者在伊马替尼治疗仍持续时,给予他们格列酮类药物。直到4.7年后,他们退出了吡格列酮治疗,此时他们都实现了白血病的持续分子学意义的缓解。这表明,临床相关的肿瘤根除可能采用多种药物结合的方法,使肿瘤干细胞逐渐被清除。这种格列酮类降糖药用于白血病治疗的另外的好处是,这种格列酮类药物以及通过了药物安全性的临床实验,因此为药物上市节省了很多时间。同时还可以保证副作用相对比较清除,用于白血病的治疗不会存在太大的疑虑。
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